（接2018年第5期）

9.   皮肤病治疗药物

特应性皮炎（AD）也称为湿疹，是一种主要影响儿童的慢性炎症性皮肤病，通常用局部皮质类固醇或介质释放抑制剂治疗；严重病例可能需要使用免疫抑制剂（如他克莫司）。在寻求创新改进治疗策略的过程中，研究人员发现磷酸二酯酶（PDE）特别是PDE4是潜在的治疗靶点。PDE4是炎性细胞中主要的环AMP降解酶，其也在非免疫性皮肤细胞如角质形成细胞和成纤维细胞中表达，这进一步表明其可作为治疗变应性皮肤病靶标。在变应性接触性皮炎的动物模型中，PDE4抑制剂抑制Th1和Th2细胞因子，表明其在AD的急性和慢性阶段都有较好的抗炎活性。2017年，美国市场推出了第1种用于该适应证的PDE4抑制剂，即辉瑞的crisaborole（9，Eucrisa），用于2岁及以上患者治疗轻度至中度AD。

Regeneron公司和Sanofi公司的dupilumab（Dupixent）是AD患者治疗的另一种新选择，于2017年首先在美国获批上市，且同样在欧盟通过批准。Dupilumab是同类首个以白介素-4受体α（IL-4Rα）为靶点的单克隆抗体（见图 4），该靶点为IL-4和IL-13的联合受体，均为介导过敏性炎症的重要介导因子。该药是美国FDA批准的第1种也是唯一一种用于治疗成人中度至重度AD的生物制剂，用于外用药未能充分控制或不能使用外用药的AD治疗。此次批准基于一项全球LIBERTY AD临床试验获得的数据，包括3项Ⅲ期临床随机分组试验：SOLO 1、SOLO 2和CHRONOS（分别为NCT02277743、NCT02277769和NCT02260986）。这些研究对dupilumab单独使用（SOLO 1或SOLO 2，n=1 379）或与外用皮质类固醇（CHRONOS，n=740）联合治疗控制不充分的成人中度至重度AD。所有研究中均发现，抗IL4Rα单克隆抗体单独用药或与外用皮质类固醇联用均达到主要和关键次要终点。

图  4  Dupilumabs治疗特应性皮炎的作用机制

注：Dupilumabs是用于经现有处方治疗未能得到充分控制或无效的中重度AD患者的首创新药。它是特异性靶向IL-4R并调节IL-4/IL-13信号传导的一种人源单克隆抗体。Dupilumab与IL-4Rα结合，阻止其与IL-13受体亚基二聚化并调节IL-13信号传导。AD是一种慢性湿疹，常见于皮肤非常敏感和免疫系统功能失常人群，由一类被称为2型辅助T细胞（type 2 helper T cells，Th2）的免疫细胞介导的严重过敏反应引起，导致皮肤炎症，伴有瘙痒、红肿、裂缝、渗出和结痂水疱、皮肤干燥，以及耳有分泌物或出血，刺激和刮伤会引起皮肤颜色变化和皮肤增厚或类似皮革样病变

Figure  4.  Action mechanism of dupilumabs for the treatment of atopic dermatitis

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富马酸酯在欧洲（特别是德国）已有40多年的广泛使用历史，用于严重银屑病的全身治疗。上市药物Fumaderm仅在德国销售，含有4种富马酸酯，富马酸二甲酯（DMF）是其主要成分。2017年6月，Almirall公司的Skilarence获得欧盟批准，该药为富马酸二甲酯口服制剂，用于成人中重度慢性斑块状银屑病的一线长期治疗。Skilarence为首个在欧盟全面获批的DMF，2017年8月已在英国上市销售。2013年，Biogen公司也在美国上市销售了富马酸二甲酯，用于治疗复发缓解型多发性硬化症。

靶向促炎细胞因子的单克隆抗体是治疗银屑病的新选择之一。2017年推出新药guselkumab（Tremfya，杨森）是一种全人源化抗白介素-23（IL-23，一种在斑块型银屑病中起关键作用的细胞因子）的单克隆抗体，其也是首个且唯一一个获批的选择性阻断IL-23的生物药。而另一种更早批准的生物药ustekinumab则是同时阻断IL-23和IL-12的单克隆抗体。7月份，杨森公司提交优先审评凭证后FDA启动加急审查，批准了guselkumab用于治疗准备接受全身治疗或光疗的中重度斑块型银屑病患者。此次批准基于一项临床开发项目的研究数据，包括超过2 000例患者的Ⅲ期临床试验VOYAGE 1、VOYAGE 2和NAVIGATE（分别为NCT02207231、NCT02207244和NCT02203032），单克隆抗体治疗在中重度斑块型银屑病患者中显示出显著疗效。在这些研究中，与安慰剂相比，接受guselkumab治疗的患者在第16周时皮肤清洁度有明显改善，并且斑块状银屑病的一些症状得到缓解，包括瘙痒、疼痛、刺痛、灼痛和皮肤紧绷。在第16、24和48周时，接受guselkumab治疗的患者与接受抗TNF-α单克隆抗体阿达木单抗的患者相比，皮肤清洁度更好（PASI 90反应）。杨森公司在获批后不久即在美国开始销售该产品；2017年11月，欧盟也同意了该生物药的上市申请。

2017年1月，美国FDA批准血管活性药物盐酸羟甲唑啉（Rhofade，Allergan）的新型局部制剂，5月上市销售，该药为α_1A和α_2A肾上腺素受体双重激动剂，用于治疗与成人红斑痤疮相关的持续性面部红斑。已进行的2项临床试验将主要疗效终点设定为第29 d时面部红斑至少有2级降低的患者比例，结果证实每天给予羟甲唑啉可减少持续性面部红斑长达12 h。在此批准之前，外用羟甲唑啉治疗本适应证属于超适应证用药。自20世纪60年代以来，羟甲唑啉的鼻喷雾剂用于鼻炎治疗。

2017年3月，FDA公布Curasite创伤护理水凝胶的510(k)上市前通知，该药为Izun Pharmaceuticals公司研制的一种草本药物。Curasite是3种植物提取物的复方制剂，包括积雪草（Centella asiatica）、紫锥菊（Echinacea purpurea）和接骨木（Sambucus nigra）。该产品适用于治疗糖尿病足部溃疡、腿部溃疡（静脉淤滞性溃疡、动脉溃疡和混合性病因溃疡）、全部和部分压力型溃疡以及Ⅰ度和Ⅱ度局部烧伤。Curasite通过保水来增加伤口内和伤口周围的水分含量，这可以有效保护伤口并且帮助伤口清创和结痂，同时保持伤口湿润度以促进伤口愈合。

10.   抗感染药物

由Medicines公司开发的Vabomere是碳青霉烯类抗生素美罗培南和vaborbactam（一种新型β-内酰胺酶抑制剂）的固定剂量复方制剂，在美国获批上市，用于治疗18周岁及以上患者的复杂尿路感染，包括由大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和阴沟肠杆菌的菌种复合物引起的肾盂肾炎。Vabomere作为碳青霉烯复方制剂主要针对产生β-内酰胺酶[特别是肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）]的革兰阴性菌。在美国，产KPC细菌是碳青霉烯抗生素耐药的最主要原因，因此被美国疾病控制中心（CDC）列为紧急抗生素耐药性威胁。Vabomere获得了优先审评和快速通道资格，获批成为合格感染性疾病产品（QIDP）。2018年1月，Melinta Therapeutics收购了Medicines公司的抗感染产品，其中也包括Vabomere。

氟喹诺酮抗生素德拉沙星葡甲胺（10，Baxdela，Melinta Therapeutics）在美国获批并上市销售，用于治疗特定敏感菌引起的成人急性细菌性皮肤和皮肤组织感染（ABSSSI）。德拉沙星对革兰阴性菌和阳性菌[包括耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）]均有效，可通过静脉注射或口服给药。2017年下半年，FDA明确了3种抗生素敏感试验（HardyDisk、MTS和MIC）用于指导医生正确使用德拉沙星。

抗病毒药物amenamevir（11，Amenalief）是首个病毒DNA复制所需解旋酶-引物酶复合物的抑制剂（见图 5），2017年在日本获批准并上市销售，用于带状疱疹的治疗。该产品由Astellas公司授权Maruho公司负责开发以及在日本地区的销售。

图  5  Amenamevir治疗带状疱疹的作用机制

注：阿莫奈韦是结构新颖、强力且口服有效的抗病毒药物，可用于带状疱疹治疗。该药是二唑苯基化合物，可作为解旋酶的抑制剂，抑制疱疹病毒中由解旋酶、引物酶和辅助因子亚基组成的异源三聚体病毒蛋白复合物即解螺旋酶-引物酶复合物的形成。该复合物参与病毒DNA复制的基本步骤，包括促进DNA解旋和随后单链DNA的形成。抗病毒研究表明，amenamevir不同于其他已知的抑制单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）DNA复制解旋酶-引物酶抑制剂，但对HSV-1、HSV-2和水痘带状疱疹病毒（VZV）病毒具有等效活性。据悉，解螺旋酶-引物酶复合物中某些重要氨基酸取代与HSV-1、HSV-2和VZV对药物敏感性降低有关

Figure  5.  Action mechanism of amenamevir for the treatment of herpes zoster virus

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巨细胞病毒（CMV）是造血干细胞移植（HSCT）中常见的潜在严重病毒感染。接受HSCT的CMV血清阳性患者CMV再激活的风险高，并且任何水平的CMV感染都会导致较高的患者死亡率。CMV DNA终止酶复合物抑制剂letermovir（12，Prevymis，Merck & Co.）于2017年11月获得FDA批准，用于预防同种异体HSCT、CMV血清阳性成人患者的CMV感染和发病。在该药物关键性Ⅲ期临床试验中，与安慰剂组相比，使用letermovir治疗的患者发生临床显著CMV感染的数量显著减少（38% vs 61%）；阳性药治疗组接受HSCT后24周治疗终止率和数据丢失率也较低。与安慰剂组相比，移植24周后接受letermovir治疗的患者全因死亡率较低（12% vs 17%）。Letermovir在美国、欧盟和日本获得预防CMV感染的孤儿药地位，欧盟和日本正在加速审批该药物。根据2012年签署的合同，Merck通过一家子公司从AiCuris GmbH & Co.购买了letermovir的开发和全球销售权利，2017年12月初该产品开始在美国销售。

自2011年首个NS3/NS4A蛋白酶抑制剂（波普瑞韦和特拉匹韦）上市以来，直接抗病毒药物（DAA）为慢性丙型肝炎（HCV）的治疗带来了改变。通过不断简化治疗方案和提高疗效，固定剂量复方制剂DAA的开发成为目前的热点，2017年多种此类产品完成开发。

百时美施贵宝的Ximency在2016年下半年获得日本厚生劳动省批准后于2017年2月份在日本上市（全球首个市场）。Ximency是3种DAA的固定剂量复方制剂，包括NS5A复制复合物抑制剂daclatasvir、NS3/NS4A蛋白酶抑制剂asunaprevir和NS5B抑制剂beclabuvir。该药用于改善血清1型（基因1型）慢性丙型肝炎或代偿性肝硬化患者病毒血症的治疗。在日本进行的Ⅲ期临床试验中，针对未经治疗或未经干扰素治疗过的基因1型慢性丙肝或代偿性丙型肝硬化患者，Ximency达到其主要临床终点，在12周内有95.9%的受试者表现出了持续的病毒学应答（SVR12）。目前该产品仅在日本销售。

2017年7月，美国FDA批准了吉利德的DAA复方制剂Vosevi（索非布韦/velpatasvir/voxilaprevir）新药申请，该药为每日服用1次的片剂，用于慢性HCV感染的进一步治疗。该复方制剂的每个组分以不同的丙肝病毒酶为靶点，包括索非布韦（抑制NS5B）、velpatasvir（抑制NS5A）和voxilaprevir（抑制NS3）。Vosevi用于基因型1、2、3、4、5、6的HCV患者（此前接受过NS5A抑制剂药物治疗）的治疗或基因型1/3型患者（此前接受过索非布韦相关治疗且未服用过NS5A抑制剂）的治疗。该批准基于2项Ⅲ期临床试验（POLARIS-1和POLARIS-4）的研究数据，该试验评估了Vosevi用于有DAA用药史的慢性HCV患者（无肝硬化或有代偿性肝硬化）的12周治疗效果，353例Vosevi治疗患者中，340例（96%）达到SVR12的主要终点。Vosevi于2017年7月下旬在美国上市，此后很快在欧盟和加拿大通过了审批。

与此同时，美国和欧盟还批准了另一种由艾伯维公司开发的固定剂量复方制剂，该药物由NS3/NS4A抑制剂glecaprevir和NS5B抑制剂pibrentasvir组成。该药在欧洲的商品名为Maviret，用于治疗成人慢性HCV；在美国的商品名为Mavyret，用于治疗主要基因型1 ~ 6的慢性HCV成人患者。有临床研究表明，服药8周后，患者总体治愈率高达98%。该药首先于2017年8月在美国和英国上市销售，2017年下半年日本也批准Maviret上市销售。

艾滋病（AIDS）的治疗也越来越多用到固定剂量复方制剂，2017年也有一些此类产品上市销售。9月欧盟批准Jassen-Cilag的Symtuza（地瑞那韦/可比司他/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺）新药申请，该药为每日1次口服片剂，用于治疗HIV-1感染，适用患者包括成年人和12岁以上的青少年（体质量不低于40 kg）。Symtuza是唯一一种含有HIV蛋白酶抑制剂地瑞那韦（原研：Jassen）的单个片剂，其他组分（包括逆转录酶抑制剂恩曲他滨、替诺福韦艾拉酚胺和药物增强剂可比司他）由吉利德授权获得。2017年10月Symtuza首先在英国和德国上市销售。

8月份美国FDA根据艾滋病紧急救援计划（PEPFAR）预批准了Mylan公司的抗逆转录病毒药物复方制剂dolutegravir/拉米夫定/富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF-3TC-DTG或TLD）。自2003年设立PEPFAR以来，其已促使美国成为全球抗HIV/AIDS的领导者。TLD被批准用于艾滋病治疗负担最大的发展中国家，作为HIV/AIDS的一线治疗。该药由Mylan公司开发，药物的活性组分由ViiV Healthcare公司的Tivicay（dolutegravir）和Epivir（拉米夫定），以及吉利德公司的Viread（富马酸替诺福韦二吡呋酯）组成。

11月份FDA批准了另一种新型抗HIV固定剂量复方制剂Juluca（dolutegravir sodium/利匹韦林盐酸盐），该药为口服片剂，由ViiV Healthcare公司与杨森公司联合开发。一个关键的Ⅲ期临床SWORD研究证实了HIV整合酶抑制剂dolutegravir和逆转录酶抑制剂利匹韦林联用的安全性和有效性。SWORD-1和SWORD-2临床试验还显示，与三药联用或四药联用的治疗方案相比，两药联用方案在48周内获得了病毒抑制的非劣性疗效（HIV-1 RNA＜50拷贝/mL），随后开发的每日1次复方制剂简化了治疗过程。Juluca被批准为一种完整的治疗方案，用于治疗接受抗逆转录病毒疗法病情稳定（HIV-1 RNA＜50拷贝/mL）、至少6个月没有治疗失败史且没有发现对Juluca组分耐药的成人患者。该产品于2017年12月中旬在美国上市。

非核苷逆转录酶抑制剂elsulfavirine sodium（13，Elpida）于2017年首次在俄罗斯获批上市，用于联合其他抗病毒药物治疗HIV-1感染。该药物由罗氏公司研发，并授权Viriom公司在俄罗斯和独联体国家进行生产，未来该药物将陆续在全球其他地区上市。

11.   肌肉骨骼与结缔组织疾病的治疗

Janus家族酪氨酸激酶-1和-2（JAK1和JAK2）抑制剂baricitinib（14，Olumiant，Lilly/InCyte）2017年2月经欧盟批准用于治疗对1种或多种抗风湿药物（DMARD）应答不充分或不耐受的中重度成人活动性类风湿关节炎（RA）。该药于2017年4月在英国首先上市。Baricitinib是欧盟首个上市的抗类风湿关节炎JAK抑制剂，也是全球第2个JAK抑制剂。该产品于2017年在日本获批上市。

Sarilumab（Kevzara）是一种抗白介素-6（IL-6）受体的全人源单克隆抗体，由赛诺菲公司和Regeneron公司联合开发以作为治疗RA的新方法。2017年2月，该药首先通过加拿大审批并上市销售（由赛诺菲Genzyme公司负责销售），用于治疗对1种或多种生物药或传统DMARD（即非生物制剂）应答不充分或不耐受的成人中重度活动性RA。2017年晚些时候，sarilumab还在美国、欧盟和日本上市，适应证与加拿大批准的适应证相同。加拿大批准该药上市是基于7项全球SARIL-RA临床项目的数据支持，该临床试验共入组约2 900例对既往治疗应答欠佳的中重度活动性RA患者，通过sarilumab单药治疗或与传统DMARD（如甲氨喋呤）联合治疗均使患者病情有明显改善，包括减轻患者症状、改善身体功能以及抑制结构损伤和影像学进展。Sarilumab可与甲氨喋呤或其他传统DMARD联合使用，如遇患者对甲氨喋呤或DMARD不耐受或有禁忌证也可单独用药。

NFkappaB的受体激活剂（RANK）由其配体（RANKL）激活，RANKL是肿瘤坏死因子（TNF）配体家族成员，也是破骨细胞形成过程所需的骨重塑关键调节因子，它调节破骨细胞的分化、活化和存活，从而调节骨吸收。鉴于慢性炎症与骨丢失现象密切相关，并且破骨细胞分化和活性是RA骨损害过程中的关键事件，引发破骨细胞生成的一系列信号已被确定为治疗RA的潜在靶点，其中阻断RANK-RANKL相互作用是治疗RA的最有潜力的方法之一，其可恢复成骨细胞-破骨细胞平衡并可能由此稳定甚至修复骨关节侵蚀。2017年denosumab（Pralia，Daiichi Sankyo）在日本获批并上市，该药物为一种结合并抑制RANKL的全人源单克隆抗体（IgG2），首次用于抑制与RA有关的骨侵蚀进展。

2017年FDA批准阿巴西普（abatacept）用于新适应证银屑病关节炎（PsA）的治疗。该药为CTLA-4和人IgG1的Fc结构域重组融合蛋白。该融合蛋白与CD28配体竞争结合CD80和CD86，从而干扰T细胞活化过程。FDA的批准基于2项随机分组、双盲、安慰剂对照试验结果，阿巴西普能改善或减少高活性、7年以上病史RA患者的治疗，缓解患者关节肿胀、疼痛的症状。阿巴西普由百时美施贵宝公司上市销售，商品名为Orencia，此前其已经获批用于成人RA和少年特发性关节炎的治疗。

辉瑞JAK抑制剂托法替尼（Xeljanz和Xeljanz XR）的速释剂型和缓释剂型获FDA批准可用于新适应证PsA的治疗。2012年该药作为全球首个上市的JAK抑制剂用于RA的治疗，目前也是首个治疗PsA的JAK抑制剂。FDA批准托法替尼治疗对甲氨喋呤或其他DMARD应答不充分或不耐受的活跃性PsA成人患者。此次批准是基于包括2项关键性研究（OPAL Broaden和OPAL Beyond）的Ⅲ期临床试验OPAL（Oral Psoriatic Arthritis trial）项目以及正在进行的扩展临床研究OPAL Balance的可用数据（分别为NCT01877668、NCT01882439和NCT01976364）的结果。2项关键性研究均达到主要疗效终点，表明托法替尼联合非生物制剂DMARD与安慰剂相比，可显著改善ACR20应答和治疗3个月后的HAQ-DI评分。

TissueGene公司的tonogenchoncel-L是一种细胞介导的基因疗法，该药在韩国获批用于慢性退行性膝关节骨性关节炎的治疗。该疗法将再生蛋白递送至受损组织，在不需要手术的情况下催化受损组织的快速修复。该疗法包括使用传统病毒方法将治疗性生长因子（TGF-β）基因插入同种异体细胞，然后使用有限稀释法分离单克隆表达TGF-β，之后将稳定的遗传修饰细胞群注射到受损组织区域，将生长因子蛋白直接分泌到受伤部位。TissueGene产品的局部注射克服了TGF-β全身给药存在的半衰期以及副作用问题。这项技术还可增加基质合成，同时保持11型胶原表型，增加蛋白多糖和胶原蛋白的合成，并抑制免疫反应。该药作为Invossa-K注射剂由Kolon Pharmaceuticals公司和Mundipharma公司上市销售。

12.   免疫调节剂和免疫药物

2017年8月，FDA批准了Bruton的酪氨酸激酶（BTK）抑制剂依鲁替尼（Imbruvica，Pharmacyclics/Janssen Biotech）的新适应证，用于治疗既往接受一线或多线系统治疗失败的慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的成人患者。GVHD是一种严重的潜在危及生命的疾病，可能在患者接受干细胞或骨髓移植后发生，对某些血液或骨髓肿瘤来说是典型疾病。当供体免疫细胞攻击受体组织时，GVHD可急性或慢性发作发病。GVHD的影响可累及全身器官，临床表现为皮疹和皮肤增厚、关节疼痛和僵硬、眼睛干燥和刺激、腹泻、黄疸、口腔溃疡以及严重的肺功能障碍。所有造血干细胞移植（HSCT）接受者中慢性GVHD的发生率约为30% ~ 70%。cGVHD的一线治疗为皮质类固醇，对于标准疗法无应答的患者可首选依鲁替尼。这是依鲁替尼获批的第6个适应证，也是抗肿瘤治疗外的首个适应证，针对新适应证依鲁替尼也获得孤儿药资格。

2017年12月份中旬，抗IL-5单克隆抗体mepolizumab（Nucala，葛兰素史克）经FDA批准成为首个针对嗜酸性粒细胞增多症伴多血管炎（EGPA）的靶向治疗药物。EGPA也称为Churg-Strauss综合征，是由血管壁炎症引起的慢性罕见疾病，美国国内患者估计有5 000名，这些患者有潜在生命危险，通常会发展成为发作性哮喘，并且经常发生过敏性鼻炎和鼻窦炎。EGPA会导致肺、鼻窦、皮肤、心脏、胃肠道、神经和其他器官受损，最常见的表现包括极度疲劳、肌肉和关节疼痛，体质量减轻，鼻窦炎症状和呼吸困难，在mepolizumab获批前，患者使用皮质类固醇加免疫抑制剂进行治疗。Mepolizumab获批准用于EGPA的治疗基于一项名为MIRRA的52周关键性Ⅲ期临床研究结果，该实验由葛兰素史克和美国国家过敏和传染病研究所（NCT02020889）联合进行，共136例复发和/或难治型患者入组，与安慰剂相比评估mepolizumab（300 mg，皮下给药）每4周给药1次的疗效和安全性，以及mepolizumab作为标准治疗（皮质类固醇加/减免疫抑制剂）的补充给药的疗效和安全性。试验的主要终点包括累计缓解时间及在36和48周达到缓解的患者比例。这2个终点结果均有统计学意义，提示mepolizumab较优。所有6个次要终点均达到且提示mepolizumab较优^[8]。这一适应证为该药2015年上市以来的又一新适应证，此前用于嗜酸性粒细胞性哮喘的治疗。鉴于EGPA的罕见性，mepolizumab在美国获得孤儿药资格，并获得优先审评。

葛兰素史克开发的Shingrix（带状疱疹疫苗）于2017年10月在加拿大和美国获批准。Shingrix是一种非活性重组亚单位带状疱疹疫苗，与Agenus专有的免疫佐剂QS-21 Stimulon组合而成，并通过2次肌肉注射进行给药。两家监管机构都批准其用作50岁及以上的成人预防带状疱疹疫苗。审批基于评估其疗效、安全性和免疫原性的Ⅲ期临床综合性项目，包括超过38 000例患者。在这些研究的汇总分析和4年持续性疗效随访中，所有年龄组中Shingrix对带状疱疹有效的比例均超过90%。通过预防带状疱疹，Shingrix也降低了带状疱疹后神经痛的总体发病率。在FDA批准后的几天内，美国疾病控制和预防中心免疫接种咨询委员会（ACIP）建议将Shingrix用作50岁及以上成年人带状疱疹预防的首选疫苗。在收到ACIP的建议后，葛兰素史克开始在美国销售该疫苗，预计加拿大将于2018年初启动该疫苗的接种。

SKYZoster（NBP-608）是一种减活带状疱疹疫苗，由SK Chemicals公司开发并于2017年10月获得韩国食品药品安全管理局的批准，用于年龄在50岁及以上人群，该疫苗于12月下旬在韩国开始接种。此类新疫苗的上市打破了带状疱疹疫苗市场的长期垄断局面，此前预防带状疱疹仅有1种疫苗可用（赛诺菲巴斯德的Zostavax，2006年上市）。

2017年11月，美国FDA批准了Dynavax公司的Heplisav-B，该药为美国25年来批准的首个乙肝疫苗，其由乙型肝炎病毒表面抗原与硫代磷酸寡核苷酸免疫刺激片段（1018-ISS，为该公司专有的TLR9激动剂，用于增强免疫反应）组合而成。目前的乙型肝炎疫苗需要在6个月内进行3次注射，超过半数成年人在1年内未能完成这样的系统接种，而Heplisav-B只需要在2个月内进行2次免疫接种即可获得保护性乙型肝炎抗体应答。Heplisav-B将于2018年第1季度在美国上市。

Panacea Biotech公司的EasySix疫苗是一种针对白喉、破伤风、百日咳、b型流感嗜血杆菌、乙型肝炎和脊髓灰质炎病毒的6价联合疫苗，2017年首先在印度上市，适用于新生儿初次免疫，该疫苗接种简便，无需注射时重新配制可现场即时使用。

Protein Science公司的Flublok Quadrivalent（美国上市）和赛诺菲巴斯德公司的VaxigripTetra（欧洲上市）是2种在2017年上市的4价季节性流感疫苗。Flublok Quadrivalent由4种重组血凝素（rHA0）蛋白组成，分别针对甲型流感病毒（H2N1和H3N2）和乙型流感病毒株，用于年龄在18周岁及以上的患者。VaxigripTetra是一种针对2种甲型流感毒株（A/H1N1和A/H3N2）和2种乙型流感毒株（B/Victoria和B/Yamagata）的灭活流感疫苗，用于年龄在36个月及以上的儿童和成人。第3种4价流感疫苗为Adimmune的AdimFlu-S(QIS)，于2017年5月在中国台湾地区获批。此外，印度药品管理机构于2017年2月批准Vaxiflu-4（由Zydus Cadila公司开发的4价灭活流感疫苗），Vaxiflu-4提供针对2种甲型流感病毒（H1N1和H3N2）和2种乙型流感病毒（Brisbane和Phuket）的保护。

2017年10月，CFDA批准了一种新型埃博拉疫苗Ad5-EBOV，该疫苗由军事医学科学院生物医学工程研究所和天津康希诺生物技术有限公司联合开发。Ad5-EBOV是E1/E3缺失的重组腺病毒5载体编码埃博拉病毒扎伊尔2014株糖蛋白，与其他国家开发的埃博拉液体疫苗相比，中国实验室的冻干埃博拉病毒疫苗具有更高的稳定性，适合在非洲等高温地区运输和使用。埃博拉病毒在西非爆发期间，研究机构在塞拉利昂招募了500例健康成人进行的Ⅱ期试验，其结果表明该疫苗的安全性和免疫原性良好^[9]。经CFDA优先审评，6个月后该疫苗即获得批准。

13.   抗肿瘤药物

武田公司的多激酶抑制剂brigatinib（15，Alunbrig）作为治疗肺癌的新药在获得FDA加速审评后获批。该药用于克唑替尼治疗期间进展或不耐受克唑替尼的变性淋巴瘤激酶阳性（ALK⁺）转移性非小细胞肺癌（NSCLC），对ALK酪氨酸激酶和ROS1、胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）和表皮生长因子受体（EGFR，HER1）有效。加速获批主要是基于关键性Ⅱ期ALTA临床试验的结果，该研究为一项正在进行的双臂、开标记、多中心研究，入组222例局灶晚期或转移性ALK⁺ NSCLC患者，患者接受克唑替尼治疗后出现进展。该研究结果表明brigatinib对所述患者人群具有临床意义和持久的总体缓解率（ORR）。接受推荐的brigatinib给药方案（每天90 mg，每日1次，持续给药7 d，随后每天180 mg）的患者，客观缓解率为54%。在推荐给药方案下，独立审查委员会（Independent Review Committee）和研究者评估的中位缓解持续时间分别为13.8和11.1个月，此外，脑转移的患者中（n=18），67%的患者获得独立审查委员会评估验证的客观缓解，在颅内缓解的23例患者中，78%来自90 mg组，68%的推荐剂量给药组患者维持缓解至少长达4个月。Brigatinib在美国被授予治疗ALK、ROS1或EGFR阳性NSCLC的孤儿药地位和突破性疗法。

血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂tivozanib（16，Fotivda）于2017年8月经欧盟批准用于肾细胞癌（RCC）的治疗。该药用于一线治疗成人晚期RCC患者，以及未经VEGFR和mTOR通路抑制剂治疗且既往使用过1种细胞因子治疗晚期RCC后发生进展的成人患者。VEGFR抑制剂是欧洲治疗RCC的标准疗法，但可导致严重的毒副作用。Tivozanib是一种强效选择性、长半衰期的VEGF受体（VEGFR-1、-2和-3）抑制剂，其被设计用于优化VEGF阻断，同时尽可能减小脱靶毒性，在可能改善功效的同时尽可能减小剂量调整。该药由Kirin Brewery公司原研，并授权给AVEO Oncology公司进行开发。于2017年11月份由欧洲市场合作方EUSA Pharma在德国（全球首个市场）进行销售。Tivozanib在欧盟获得RCC适应证的孤儿药地位。

据美国国家癌症研究所统计，每8位美国女性中就有1位罹患乳腺癌。2017年多种乳腺癌治疗新选择问世，为这一高发恶性肿瘤提供了更多治疗可能。CDK4/6过度激活时会加快癌细胞的生长和分裂，有2种新药是以细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）为靶点的药物。

礼来公司的abemaciclib mesylate（17，Verzenio）于2017年通过美国FDA批准，用于治疗2种不同但相关联的适应证：9月获批用于与氟维司群联合治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性经内分泌治疗后进展的晚期或转移性乳腺癌。数周后，该药又获批用于单药治疗HR阳性、HER2阴性经对转移灶进行内分泌治疗或既往化疗后进展的晚期或转移性乳腺癌成人患者。Abemaciclib mesylate是Pim-1激酶和CDK4/6的双重抑制剂，于10月中旬在美国上市。

2017年早些时候，FDA批准CDK4/6抑制剂ribociclib（18，Kisqali，诺华）用于联合芳香化酶抑制剂对绝经后女性HR阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌患者的初步内分泌治疗。Ribociclib于3月份在美国上市；8月通过EMA批准用作绝经后女性HR阳性、HER2阴性局灶晚期或转移性乳腺癌患者的一线治疗（联合芳香化酶抑制剂）。

在Kisqali获批后2个月内，FDA还批准了诺华的联合包装产品Kisqali Femara Co-pack，该药的设计初衷是为了简化乳腺癌治疗。联合给药组合在同一包装内同时提供Kisqali（ribociclib）片剂和芳香化酶抑制剂Femara（letrozole）片剂，更加方便患者服用（仅需1次付费）。与单次给药产品近似，Kisqali Femara Co-pack适用于HR阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌的初步治疗，该药于5月份在美国上市。

2017年7月中旬，FDA加速批准了来那替尼（19，Nerlynx，Puma Biotechnology），该药为每日1次给药的口服酪氨酸激酶（pan-ErbB）抑制剂，用于成人早期HER2过表达/扩增乳腺癌患者在曲妥珠单抗（trastuzumab）治疗后的扩展辅助治疗。FDA这一批准基于名为ExteNET的Ⅲ期临床试验结果，该试验为多中心、随机分组、双盲、安慰剂对照研究（NCT00878709），入组早期HER2阳性乳腺癌女性患者，在完成辅助曲妥珠单抗治疗后随机分组接受来那替尼（n=1 420）或安慰剂（n=1 420）进行为期1年的治疗。ExteNET的结果显示，2年随访后，来那替尼治疗患者的无进展生存比例为94.2%，而安慰剂组则为91.9%^[10]。导致停药的最常见不良反应是3级腹泻，经来那替尼治疗的患者中腹泻发生率为16.8%。患者应在首次使用来那替尼治疗56 d后给予洛哌丁胺，并根据需要止泻。来那替尼于2017年7月下旬在美国上市销售。

聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）是一种通过碱基切除修复途径修复DNA单链断裂所必需的酶家族。目前对PARP-1、PARP-2和PARP-3的特征了解最为充分，但该家族至少包括17种酶成员。PARP的抑制导致单链断裂的积累，这可能触发复制叉的双链断裂，导致细胞塌陷和后续细胞死亡。2017年春季，PARP-1/2抑制剂niraparib（20，Zejula，Tesaro）在美国获批并上市销售，用于对经铂类化疗缓解或部分缓解的复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者进行维持治疗。该药在2017年晚些时候通过欧盟批准，治疗的适应证相同。虽然该药为获批治疗卵巢癌的第3种PARP，但niraparib是该类别中仅有的对BRCA突变或其他生物标记物检测无要求的药物。Niraparib在美国和欧洲市场都因获批的卵巢癌适应证获得孤儿药地位，在美国则享受快速通道、优先审评，并被授予突破性疗法地位。

2015年，抗GD2单克隆抗体dinutuximab（Unituxin）在美国获批用于治疗儿童高危神经母细胞瘤。Dinutuximab是在Sp2/0细胞中表达的抗GD2嵌合生物学抗体，GD2是调节细胞信号转导事件的质膜组分，dinutuximab通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）诱导GD2表达细胞的细胞裂解。2017年，相关产品dinutuximab beta（Isqette，EUSA Pharma）在欧洲获批，同样用于高危神经母细胞瘤治疗。Dinutuximab beta与dinutuximab的区别之处在于生产方法：dinutuximab beta在CHO细胞中生产。Dinutuximab beta是欧盟通过的唯一一种GD2单克隆抗体，为高风险神经母细胞瘤治疗指南的核心要素，但此前只能通过托管访问计划在欧洲获得该药。继2017年3月发布积极的CHMP意见之后，5月欧洲加紧批准了该单克隆抗体。该上市批准基于多项在欧洲进行的临床试验，接受dinutuximab beta治疗的患者超过1 000例，EUSA Pharma公司已开始在欧洲销售该药，该药也获得了孤儿药资格。

2017年对于默克的pembrolizumab（Keytruda）来说是重要的一年，该药为一种抗PD-1单克隆抗体，用于在既往治疗后进展或没有取得良好疗效的不可切除或转移的高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）实体瘤的成人和儿童患者的治疗。该药治疗范围也包括氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的结肠直肠癌。这是首次获批的基于常见生物标志物（而非肿瘤在人体中的起源位置）指导的癌症治疗。在MSI-H或dMMR实体瘤患者中进行了5项不受控制的单臂临床试验，其中一项试验中对pembrolizumab的安全性和有效性进行研究。一些试验中要求入组患者患有MSI-H或dMMR癌症，而其他试验中，亚组入组患者则在治疗开始后经肿瘤样本检测患有MSI-H或dMMR癌症。5项试验中共入组149例患者，患有癌症种类共15种，最常见癌症为结直肠癌、子宫内膜癌和其他胃肠癌。Pembrolizumab适应证的选择基于总体缓解率和持续缓解时间。试验中接受pembrolizumab治疗的149例患者中，39.6%发生完全或局部缓解。这些患者中78%的患者持续缓解时间长达或超过6个月。

另一种免疫检查点抑制剂，抗PD-L1单克隆抗体avelumab（Bavencio，EMD Serono/辉瑞）于2017年3月在美国通过审批，用于治疗成人或年龄12周岁以上儿童默克尔细胞癌（罕见类型的皮肤癌）。该单克隆抗体因该适应证获得孤儿药地位。此后2个月，FDA又批准该药用于治疗在含铂化疗期间或化疗后进展的局灶晚期或转移性尿路上皮癌患者，或在含铂化疗新辅助或辅助治疗12个月内疾病进展的患者。

另一种抗PD-L1单克隆抗体durvalumab（Imfinzi，阿斯利康）于5月在美国批准并上市销售。该免疫检查点抑制剂用于治疗患有局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者，这些患者在含铂化疗期间或之后发生疾病进展，或者在接受含铂化疗的新辅助或辅助治疗后12个月内疾病进展。膀胱癌是durvalumab的第1个获批适应证；根据Clarivate Analytics的Integrity数据库显示，一项寄予厚望的研发项目中正在对该免疫检查点抑制剂进行临床评估，该项目包括24项Ⅱ期或Ⅱ期后临床研究，针对的癌种数量也多达24种。

Bruton酪氨酸激酶（BTK）是B细胞受体信号复合物的关键信号分子，在恶性B细胞的发育和成熟中发挥重要作用。它介导由B细胞受体和IL-5受体引发的信号转导，被确定为凋亡的双重功能调节剂。BTK抑制剂结合BTK并阻断其活性，由此阻止B细胞活化和B细胞介导的信号传导，因而使在许多恶性血液肿瘤中过度表达的恶性B细胞的生长受到抑制。2017年10月，BTK抑制剂acalabrutinib（21，Calquence，阿斯利康）经加速审评获美国FDA批准，用于治疗非初治套细胞淋巴瘤的成人患者。FDA的加速审批通道基于总缓解率作出批准，允许该药物及早注册并用于治疗严重疾病和满足亟待解决的医疗需求。

嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）催化核糖核苷和2' -脱氧核糖核苷向其各自碱基发生可逆磷酸化反应（见图 6）。

图  6  呋咯地辛治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤的作用机制

注：呋咯地辛盐酸盐是PNP的过渡态类似物抑制剂，适用于治疗PTCL。PTCL是一种T细胞变为癌细胞，其中10% ~ 15%患者会发展成非霍奇金淋巴瘤的侵袭性疾病。该疾病是由于遗传性PNP缺失引起，PNP能够耗竭T细胞并抑制T细胞免疫。呋咯地辛作为PNP抑制剂的作用是通过提高血浆中2' -脱氧鸟苷（dGuo）和细胞内dGTP水平诱导恶性T细胞的凋亡。PTCL在亚洲、非洲和加勒比海地区的发病率更高，可能是由于接触Epstein-Barr病毒（Epstein–Barr virus，EBV）和人类T细胞白血病病毒（human T-cell leukemia virus，HTLV）

Figure  6.  Action mechanism of forodesine for the treatment of recurrent or refractory peripheral T-cell lymphoma

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遗传性PNP缺陷可显著消耗T细胞并抑制T细胞免疫，研究人员推测PNP的特异性抑制剂可有效治疗T细胞恶性肿瘤。2017年4月，Mundipharma的PNP抑制剂呋咯地辛（22，Mundesine）在日本获批上市用于复发或难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL），这是该产品在全球首次获得批准。呋咯地辛抑制来自T细胞的肿瘤细胞的生长，其特征表现为细胞中的2-脱氧鸟苷三磷酸蓄积；还通过抑制PNP诱导细胞凋亡（见图 6）。PNP抑制剂是第1种用于治疗复发性或难治性PTCL的口服药物，并因此适应证获得孤儿药地位。该药于5月下旬在日本上市销售。

Copanlisib hydrochloride（23，Aliqopa）是一种磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Kalpha/delta）抑制剂，由拜耳公司生产，2017年秋季获批并上市销售，用于治疗至少接受过2次全身治疗的复发性滤泡性淋巴瘤成人患者。FDA基于CHRONOS-1（NCT01660451）临床研究中观察到的总缓解率（ORR）加速批准该药的申请。CHRONOS-1是一项入组104例滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的Ⅱ期临床研究，入组前这些患者在接受至少2种全身治疗后病情复发。这项试验中，copanlisib的ORR为59%，14%的患者获得完全缓解，中位生存期为12.2个月。与所有加速批准一样，批准此适应证可能取决于在验证性临床试验中对临床受益的验证和说明。在美国，copanlisib获得治疗滤泡性淋巴瘤的孤儿药地位。

（待续）

原文来源：Drugs of Today, 2018, 54(1): 1-50