Research Progress in the Pharmacogenomics of Common Cardiovascular Drugs
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摘要:
心血管疾病是人类最主要的死亡原因之一，也是消耗巨大医疗资源的疾病之一。合理药物治疗是心血管疾病治疗的基石，但是心血管疾病治疗药物的疗效和安全性存在较大个体差异。重点讨论一些证据比较明确的基因变异对β阻滞剂、他汀类药物、氯吡格雷、阿司匹林、华法林、抗心律失常药、噻嗪类利尿药的药动学、药效学以及临床终点事件和毒副反应的影响。综述心血管疾病常用药在药物基因组学方面的最新研究进展，为基于基因检测的个体化用药提供参考。
Abstract:Cardiovascular disease is one of the most important causes of death and consumes huge medical resources.Rational drug therapy is the cornerstone of the treatment of cardiovascular disease, but there are significant individual differences in the efficacy and safety of cardiovascular drugs.This article focuses on the effects of some relatively well-documented gene mutations on the pharmacokinetics, pharmacodynamics, clinical endpoint and side effects of beta blockers, statins, clopidogrel, aspirin, warfarin, antiarrhythmic agents, and piperazine diuretics.The latest research progress in the pharmacogenomics of cardiovascular drugs was reviewed, providing reference for genome sequencing-based personalized medicine.
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Keywords:
- cardiovascular disease /
- pharmacogenomics /
- personalized medicine /
- efficacy /
- safety
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心血管疾病是人类最主要的死亡原因之一，也是消耗巨大医疗资源的疾病之一。全球每年死于心血管疾病的人数约有1 700万，而且其中80%分布在中低收入国家。中国心血管病患病率处于持续上升阶段，《中国心血管病报告2017》推算心血管疾病现患病人数2.9亿，其中脑卒中1 300万人，冠心病1 100万人，高血压2.7亿人。近年大量循证医学的证据表明，合理应用抗血小板、他汀类、β受体阻滞剂及血管紧张素转换酶抑制剂等药物能够明显降低患者不良心血管事件风险，对改善患者预后具有重要意义。但是，心血管疾病患者对上述药物的治疗效果存在较大的个体差异。个体差异由多种原因造成，其中基因变异对药物个体差异有重要影响。
药物基因组学(pharmacogenomics)的目标是发现这些影响药物反应的遗传因素，研究药物代谢酶基因、药物受体基因、药物转运蛋白基因多态性与药效学、药动学、药物安全性之间的关系，阐明不同个体的药物反应(药效和不良反应)差异，最终针对不同个体基因型指导临床在适当时间，选择适当的药物，使用适当的用药剂量，使患者既能获得最佳治疗效果，又能避免药物不良反应，真正达到“用药个体化”的目的。本文综述常用心血管疾病常用药在药物基因组学方面的最新研究进展，为基于基因检测的个体化用药提供参考。
1. β受体阻滞剂
β受体阻滞剂常用于治疗冠心病、心力衰竭和高血压等心血管疾病，在降低心力衰竭患者改善心功能和死亡率方面发挥重要作用[1]。美托洛尔是最常用的β受体阻滞剂。β受体阻滞剂的有效性和不良反应个体差异较大，如仅有约50%的高血压患者对其治疗有反应。基因变异是影响β受体阻滞剂个体差异的重要因素[2]，一些重要的影响与β受体阻滞剂药效的多态性列于表 1。
表 1 基因多态性对β受体阻滞剂治疗的影响Table 1. Effects of genetic polymorphisms on the response to beta blockers基因名称 中文名和功能 证据级别* 意义 参考文献 CYP2D6(2850C > T) CYP2D6 2850位点多态性，代谢酶 2A 弱代谢型：换药，用比索洛尔或卡维地洛，或减少剂量；
中间代谢型：换药，用比索洛尔或卡维地洛，或减少剂量；
超快代谢型：换药，用比索洛尔或卡维地洛CYP2D6(100C > T) CYP2D6 100位点多态性，代谢酶 2A [20-21] CYP2D6(1758C > T) CYP2D6 1758位点多态性，代谢酶 2A ADRB1(1165G > C) β1肾上腺素受体，靶点 3 CC、CG、GC基因型患者舒张压(DBP)和收缩压(SBP)降压效
果依次降低[12] ADRB2 Gln27Glu β2肾上腺素受体，靶点 3 Gln27Glu基因型与β受体阻滞剂对心衰患者的作用显著相关；
Gln27Glu基因型与有心血管疾病的人突然心脏死亡有关[15-16] *证据分级标准如下：
1A为临床药物基因组学实施联盟(CPIC)或医学协会支持的药物基因组指南所采用的基因突变-药物注释，或是已经在Pharmacogenomics Research Network以及其他主要医疗系统中实施的基因突变-药物注释；1B是基因突变-药物具有较强关联性，且这种关联性必须在2个或以上的研究队列中重复出来，最好具有较强的效应；2A是符合2B级基因突变-药物且突变位点必须位于PharmGKB网站定义的VIP(非常重要的药物基因)内；2B是基因突变-药物具有中等关联性证据，且该关联必须被重复出来，尽管一些研究显示无统计学意义，或是效应较小；3表示基因突变-药物在一个重要(尚未复制)研究或多项研究中已得到评估但缺乏明确的关联证据；4表示仅基于病例报告或非显著性研究的基因突变-药物注释。1.1 药动学参数相关基因多态性
CYP2D6是影响β受体阻滞剂药动学的主要代谢酶，70%~80%的美托洛尔被CYP2D6代谢。
CYP2D6是一种高度多态的酶，根据CYP2D6酶的代谢活性，可将患者分为4种不同的表型：超快代谢型(UM)、正常代谢型(快代谢型，EM)、中间代谢型(IM)和弱代谢型(慢代谢型，PM)[3]。通常*1、*2为酶活性正常型等位基因，基因多拷贝变异为快代谢型，*3、*4、*5为慢代谢型，而*9、*10、*41为中间代谢型。CYP2D6弱代谢者美托洛尔的清除时间显著延长，导致血药浓度显著增加，发生副作用的危险显著增加，浓度增加可增加老年患者低血压风险[4-6]。在白人中，CYP2D6*4携带者所需美托洛尔耐受剂量比不携带者要小。而对卡维地洛而言，卡维地洛需要CYP2D6代谢活化，所以CYP2D6*4携带者所需卡维地洛耐受剂量比不携带者要大[7]。Hamadeh等[8]研究发现携带CYP2D6慢代谢或中间代谢型患者，在服用美托洛尔后，心率降幅大于正常代谢型患者，但是降压效果和不良反应没有差异。值得注意的是，中国人与欧美人CYP2D6基因变异频率有较大差异，CYP2D6*3，CYP2D6*4，CYP2D6*5和CYP2D6*6是导致PM表型的主要等位基因，约占高加索性PM的98% [9]。
CYP2D6*10(100C > T)在中国人中突变频率为50%~70%，而CYP2D6*3、*4、*5较少见，突变频率小于3%。所以在欧美人中进行的实验结果不能直接用于中国人，需要在中国人中进行重复验证研究。目前，在中国人中，CYP2D6对β受体阻滞剂药动学和药效学影响的研究还很少。
1.2 药效学参数相关基因多态性
药效学通路基因突变可引起患者对β受体阻滞剂的敏感性下降，遗传背景不同的种族对β受体阻滞剂或激动剂的敏感性也存在差异，这些差异影响到β受阻滞剂临床疗效和应用时的剂量选择。全基因组关联筛查(GWAS)发现ADRB1 1165G > C多态性与高血压显著关联[10]。进一步对86000多名普通人群进行荟萃分析，也显示1165G基因变异增加高血压风险[11]。Johnson等[12]的研究发现，1165G和145G多态性是β受体阻滞剂美托洛尔反应的良好预测指标，而无1165G等位基因的患者白天舒张压下降至原来的1/3。然而，小型皮层下卒中的二级预防(SPS3)试验发现，在41 475名有卒中病史的欧洲和非洲人群中，1165G与β受体阻滞剂的反应之间没有联系[13]。
研究发现冠状动脉介入手术(PCI)术后携带ADRB2 Ile164变异的患者在使用β受体阻滞剂后出现主要心脏不良事件概率，比携带Thr164纯合子的患者高达4.1倍[14]。由于种族差异，ADRB2 Thr164Ile在中国人群中的变异频率非常低(＜1%)。许多研究发现ADRB2的另一个位点Gln27Glu基因型对心衰患者的β受体阻滞剂作用有显著影响[15]。一项大型前瞻性研究表明Gln27Glu基因型与有心血管疾病的人突然心脏死亡有关[16]。ADRB2 Gln27Glu基因多态性与冠心病的众多危险因素相关，包括血压、血脂、血糖和体质量，这些因素在一定程度上影响冠心病患者接受药物治疗的临床疗效。
另外，β受体药效学通路其他基因多态性对β受体阻滞剂治疗的临床疗效有影响。在一项对735例急性冠脉综合征患者的研究显示，PPARA基因的rs4253778 IVS7与患者出院后接受β受体阻滞剂治疗1年内因心脏原因再住院显著相关[17]。在另一项对375例接受β受体阻滞剂治疗的心力衰竭患者的前瞻性研究中发现，GRK5-L41等位基因能够减少死亡率和心脏移植率[18]。
1.3 基于基因型的个体化用药
美国FDA批准的美托洛尔药物标签指出，携带CYP2D6慢代谢和正常代谢型患者在服用CYP2D6抑制剂时，美托洛尔血浆浓度成倍增加，降低美托洛尔对心脏β1受体的选择性。但是目前FDA对在β受体阻滞剂的起始治疗时的基因型检测没有做特别评论。荷兰皇家药学协会的荷兰药物遗传学工作组(DPWG)发表了基于CYP2D6基因型的美托洛尔给药方案建议。对于携带CYP2D6慢代谢型患者，如果需要逐步降低心率，或在出现症状性心动过缓的情况下，DPWG建议以较小的剂量逐渐增加剂量且不超过标准剂量的25%；对于中间代谢型，以较小的剂量逐渐增加剂量且不超过标准剂量的50%；对于超快代谢型，使用最大剂量，如果疗效还不佳，可以根据疗效增加到2.5倍标准剂量或换用其他药物如比索洛尔、卡维地洛或阿替洛尔[19]。
2. 血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂
作用于肾素-血管紧张素系统的治疗心血管疾病的药物可分为血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)。目前对ACEI/ARB的药物基因组学研究集中在肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)基因ACE、AGT、AGTR1和SLCO1B1基因多态性对ACE抑制剂和ARB响应的影响(见表 2)。
表 2 基因多态性对ACEI和ARB治疗的影响Table 2. Effects of genetic polymorphisms on the response to ACEI and ARB药物 基因名称 中文名和功能 证据级别* 意义 参考文献 ACEI类药物 AGTR1(1166A > C) Ⅰ型血管紧张素Ⅱ受体1166位点，靶点 3 AA基因型冠心病患者，使用ACEI类药物治疗，主要心血管事件的风险降低明显；AC和CC型患者，主要心血管事件风险较高 [27, 41] 苯那普利 AGT(−6A > G) 血管紧张素原，靶点 3 GG基因型者对苯那普利的降压应答最好；GA、AA基因型应答较差 [31] 培哚普利 AGTR1(573C > T) Ⅰ型血管紧张素Ⅱ受体573位点，靶点 3 CC、CT、TT基因型患者对于吲哚普利引起的心血管事件风险依次降低 [42-43] 奥美沙坦 SLCO1B1(388A > G) 溶质载体有机阴离子转运体家族1B1的388位点，药物转运体 3 *15/*15基因型(67 TT)、*1B/*15基因型(17 AA/67 TT)和*1B/*1B基因型(17 AA)，奥美沙坦血浆浓度依次最低 [36] SLCO1B1*5(T > C) 溶质载体有机阴离子转运体家族1B1的*5型，药物转运体 3 洛沙坦 AGTR1(1166A > C) Ⅰ型血管紧张素Ⅱ受体1166位点，靶点 3 对于使用洛沙坦治疗的原发性高血压患者、肝硬化和门静脉高压患者而言，AA基因型患者降压效果比CC型更好 [38-39] *证据分级标准同表 1。 2.1 血管紧张素转换酶抑制剂
因ACEI经代谢比例较少，所以代谢酶基因变异对药效影响的研究较少。ACE抑制剂依那普利是有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1，也称SLCO1B1)的底物。研究发现在中国健康人中，SLCO1B1*15单体型和T521C变异对依那普利药动学有重要影响，携带*15单体型的受试者的血浆依那普利浓度显著高于不携带者[22]。SLCO1B1*15单体型和521C等位基因也可能因血药浓度增高从而增加依那普利诱导的咳嗽风险[23]。另外研究发现BDKRB2 rs8016905和ABO rs495828也与ACEI诱导的咳嗽有关，但AGTR1基因多态性与ACEI诱导的咳嗽无关[24]。
RASS系统是ACEI的作用靶点，研究显示ACE基因插入缺失(I/D)多态性会影响RAAS阻滞剂的疗效。一项对32715人进行的大型荟萃分析显示ACE I/D可影响ACE的活性[25]。另外REGRESS研究[26]对885名有稳定性冠心病的男性荷兰人分析，发现同时有ACE I/D DD基因型和AGTR1 116A > C CC基因型的患者在2年的随访中比其他基因型的人出现缺血性事件的概率显著增多。Lee等[27]在748例中国冠心病患者中开展的研究也表明AGT1R基因-166 C等位基因和ACE D等位基因与更高的主要心血管不良事件(MACE)发生率相关。但是荟萃分析显示ACE I/D多态性对ACEI治疗的反应性没有影响[28]。
AGTR1和AGT基因多态性与ACEI抗高血压反应的相关性也没有得到一致性的结论。携带AGTR1 573C等位基因的高血压患者比不携带该等位基因的患者更能从ACE抑制剂治疗中受益[29]。Su等[30]对1 447例服用贝那普利3年的中国高血压患者，分析了其基因型对血压反应性的影响，发现AGT rs7079 (C/T)和AGTR1单体型与ACEI的降压反应显著相关。在2014年的一项包括509人的中国高血压患者队列研究中，发现携带AGT -6GG基因型患者对ACE抑制剂治疗的血压降低明显高于携带AA或AG基因型患者[31]。对于ACEI依那普利降血压反应，rs699 CC基因型比CT或TT要好[32]。在对1 041例高血压患者的回顾性病例对照研究中也发现，携带AGT rs699 C/C基因型的人比携带T等位基因的人出现卒中的风险要小[33]。然而，其他研究显示AGT基因多态性与ACEI治疗反应无关[34]。
为了提高基因变异对ACEI个体化用药效果预测的准确性，Oemrawsingh等[35]最近使用AGTR1基因2个位点rs275651和rs5182以及缓激肽Ⅰ型受体(BDKRB1)基因位点rs12050217对8 726名冠心病患者，构建了药物遗传学风险评分(PGX)，PGX评分分级范围为0~6。在PGX分级为0~2的患者中，73.5%的患者取得临床获益，绝对风险降低了1.2%~7.5%，而临床评分低且PGX评分不低于3的患者没有临床获益。此外，研究进一步表明PGX评分为0~2的患者长期使用培哚普利具有较高的效价比。因此，构建基于临床表型和基因型的风险预测模型，可以很好地预测ACEI的临床疗效。
2.2 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
ARB奥美沙坦的肝摄取主要通过SLCO1B1，SLCO1B1基因多态性可能影响其药动学和药效。对SLCO1B1的研究表明OATP1B1*15(c.388A > G和c.521T > C)受试者奥美沙坦平均最大浓度(Cmax)和0 ~ 24 h浓度-时间曲线下面积(AUC0-24 h)高于*1b(c.388A > G)受试者[36]。然而，又有报道称SLCO1B1变体对奥美沙坦的药动学没有实质影响[37]。有关SLCO1B1基因多态性对奥美沙坦吸收和排泄的影响需进一步明确。
在药效学方面，有2项研究发现在肝硬化和门静脉高压患者中，携带AGTR1 1166 AA基因型患者对洛沙坦治疗的降压效果比CC型更好[38-39]。而AGT -6A > G不同基因型对ARB厄贝沙坦治疗的血压反应没有差异[40]。
3. 他汀类药物
他汀类药物能够竞争性抑制HMG-CoA还原酶，是降血脂的一线治疗药物。一般认为他汀类药物安全性较高、耐受性好，在临床应用广泛，能够显著降低死亡率。但是，他汀类药物的有效性和毒性反应存在较大个体差异(见表 3)。服用他汀类药物最常出现的毒副作用是肌毒性，5% ~15%的患者表现为肌痛等症状，极少数(0.1%)出现严重危害生命的横纹肌溶解[44]。
表 3 基因变异对他汀类药物治疗的影响Table 3. Effects of genetic variations on the response to statins药物 基因名称 中文名和功能 证据级别* 意义 参考文献 阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀洛伐他汀 APOE
(8041C > T)载脂蛋白E 2A 与等位基因T相比，等位基因C高脂血症患者对阿托伐他汀、普伐他汀或辛伐他汀的反应降低 [57] CETP
(5454G > A)胆固醇酯转移蛋白，药物转运体 3 AA基因型者，使用辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀，患者较少获益，且与Ⅱ型高脂蛋白血症患者的心血管疾病事件风险增加有关，宜选用洛伐他汀；GG基因型，优选辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀，不宜选用洛伐他汀 [58] 辛伐他汀 SLCO1B1*5
(T > C)溶质载体有机阴离子转运体家族1B1的*5型，药物转运体 1A 辛伐他汀肌肉毒性，TC和CC基因型肌肉毒性风险增加，改用水溶性他汀类药物并减量 [54, 59] ABCB1
(2677T > G)多药耐药基因1的2677位点，药物转运体 2A GG型，辛伐他汀降胆固醇效果较差，与肌肉疼痛的风险增高有关；TT型，降胆固醇效果好，GT型其次 [45] ABCB1
(3435T > C)多药耐药基因1的3435位点，药物转运体 2A TT、CT、CC基因型降脂效果依次降低 [45, 60] 瑞舒伐他汀
普伐他汀
匹伐他汀
氟伐他汀SLCO1B1*5
(T > C)溶质载体有机阴离子转运体家族1B1的*5型，药物转运体 2A CT和CC基因型者，可使用低剂量的水溶性他汀(普伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀) [59, 61] 阿托伐他汀 SLCO1B1*5
(T > C)溶质载体有机阴离子转运体家族1B1的*5型，药物转运体 2A TC和CC基因型患者使用阿托伐他汀的不良反应风险增加，改用水溶性他汀类药物 [59, 61] ABCB1
(3435T > C)多药耐药基因1的3435位点，药物转运体 3 TT、CT、CC基因型患者使用阿托伐他汀的降脂效果依次降低 [60] ABCB1
(2677T > G)多药耐药基因1的2677位点，药物转运体 3 GG、GA、AA基因型对阿托伐他汀的降压应答依次降低 [62] *证据分级标准同表 1。 3.1 基因多态性对降脂作用和心血管疾病风险的影响
在药动学通路，代谢酶CYP家族中的CYP3A4、CYP2D6、CYP2C8和CYP2C9等参与他汀类药物的代谢，其基因多态性与降脂效应有关，部分与临床终点事件有关。文献报道CYP3A4启动子基因A290G突变和M445T基因多态性与阿托伐他汀降脂疗效具有相关性，用阿托伐他汀治疗52周后，GG纯合子患者血液中的低密度脂蛋白(LDL)水平明显高于野生型等位基因携带者。
转运体影响他汀类药物及其代谢物从肝细胞、肠细胞和肾小管细胞排出。P糖蛋白(P-gp)编码基因ABCB1基因的序列变异2677G > T(A)与改善他汀类药物的降脂疗效有关[45-46]。ABCA1-477C/T变异与服用氟伐他汀后载脂蛋白A-1(ApoA-1)的反应性有关，ABCA1-477TT或CT变异的携带者心脏事件发生率较高。SLCO1B1参与调节他汀摄取入肝细胞，携带SLCO1B1 521C等位基因的患者经他汀治疗后，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低程度明显优于其他患者[30, 41]。然而在另一项研究中观察了SLCO1B1基因不同单核苷酸多态性(SNP)(包括521C)对他汀治疗的影响，发现只有携带388G的患者在服用阿托伐他汀后，可改善高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平[47]。
胆固醇脂转移蛋白(CETP)在胆固醇从外周组织转运到肝脏和胆固醇逆向转运过程中起着重要作用，CETP编码基因Taq1B位点多态性与脂质转运活性和高密度脂蛋白(HDL)的水平有关，可影响他汀类药物疗效，B2B2基因型与联合心血管终点事件关联。对27 720人进行的全基因组关联性荟萃分析，发现仅CETP rs247616与HDL-C对他汀治疗的反应性显著关联(次要等位基因频率MAF=0.324, 回归系数β=0.011, 标准误SE=0.002，P=5.95×10-10)[48]。携带B2纯合突变并且未服他汀的患者在首次急性冠脉事件后再次发生心血管事件的机会增加，他汀类药物治疗的男性B2B2基因型患者的10年随访显示10年死亡率增加[49-50]。
在药效学通路，他汀类药物对携带APOE E2基因型的患者降低LDL作用较携带E3和E4的患者强，而E4基因型患者死亡风险和不良反应发生率较低。APOE基因中研究最多的2个变异体是rs7412和rs429358。在对38 000例接受他汀治疗的患者进行的荟萃分析中，与rs7412连锁不平衡的APOE变异在全基因组关联研究中出现最为显著，与非携带者相比，其LDL-C降低了5% [48]。对18 705人进行的大规模候选基因研究也显示，每个rs7412等位基因引起LDL-C降低近3% [51]。
3.2 多位点遗传风险评分对他汀治疗获益的影响
为了更精准确定谁能从他汀治疗中获益更大，越来越多的研究试图利用心血管疾病全基因组关联分析(GWAS)发现的基因变异来识别这些患者。主要是将每个个体的遗传变异整合到遗传风险评分(GRS)中，该评分通常是将与心血管疾病(CVD)相关的加权风险等位基因进行加和，以捕捉它们的整体风险。在WOSCOPS研究中，具有高遗传风险的患者，在他汀治疗中相对风险降低44%，而其他中低风险患者相对风险降低24%。进一步在对WOSCOPS、ASCOT和JUPITER一级预防的研究水平荟萃分析中证实，高遗传风险患者的相对风险能降低46%，其他中低风险患者的相对风险能降低26%[52]。因此，可以用CVD基因遗传变异识别哪些患者在降低心血管疾病风险方面，从他汀治疗中获益更大。通过遗传风险分层可发现亚临床动脉粥样硬化负担较重的患者亚群，并且有助于他汀类药物治疗初始预防的决策过程。
3.3 基因多态性对他汀所致不良反应的影响
他汀类药物随着剂量的增加，降低LDL-C的作用增强，但同时不良反应发生率也增加。他汀类一个主要的毒副作用是肌病，有5% ~ 29%的患者会发生他汀引起的肌病(statin-induced myopathy，SIM)，主要表现为疲乏、无力、肌痛、肌肉痉挛，有的出现严重危害生命的横纹肌溶解(rhabdomyolysis)，引起患者死亡[53]。肌病影响用药依从性，33%出现肌病的患者会自行停药，引起不良心血管事件的发生。
大量研究表明SLCO1B1基因变异与他汀引起的肌肉毒性有显著关联，SLCO1B1外显子6的T > C突变(rs4149056)可导致蛋白质174位缬氨酸被丙氨酸代替，与服用辛伐他汀的患者发生肌痛显著相关。早期对辛伐他汀导致严重肌病的GWAS发现，*5变异使患者发生严重肌病的风险增加了4.4倍[54]，结果在独立的12 000例患者中得到验证。随后，大量研究证实了SLCO1B1*5可增加辛伐他汀引起的肌毒性。美国FDA和美国临床药物基因组学实施联盟(CPIC)指南指出，SLCO1B1位点rs4149056 T > C基因变异可增加辛伐他汀肌肉毒性，使用辛伐他汀前推荐作基因型检测。笔者课题组发现中国冠心病患者中，SLCO1B1(rs4149056，521T > C)与他汀类药物诱导的肌肉毒性有关，且SLCO1B1 521C突变等位基因增加了瑞舒伐他汀相关肌毒性的风险[55]。
除了SLCO1B1，最新一项用GoDARTS队列的研究发现了一个新的基因位点LILRB5 rs12975366(Asp247Gly)与他汀类药物不耐受(SI)和肌痛显著相关，这种相关性在PREDICTION-ADR和JUPITER瑞舒伐他汀随机化试验队列得到验证；进一步荟萃分析显示Asp247Gly与他汀不耐受相关的一致性结果[56]。
4. 氯吡格雷
血小板激活、聚集是急性冠脉综合征和PCI术后血栓再形成的关键因素。联合使用阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板(简称双抗)是最重要的治疗措施之一。在目前推荐的双重抗血小板治疗方案下，阿司匹林或氯吡格雷对血小板聚集的抑制作用存在很大的个体差异，血小板抑制程度不足增加主要不良心血管事件风险，而过度抑制可增加出血风险。
4.1 CYP2C19基因多态性
诸多证据表明CYP2C19基因型与接受氯吡格雷治疗的冠心病患者的临床终点事件有相关性，也有一些研究并未观察到CYP2C19基因型与心血管不良反应之间的关联性。自2009年《新英格兰医学杂志》等权威杂志发表了包括全基因组关联性研究在内的多篇文章，研究结果表明氯吡格雷活化关键酶基因CYP2C19*2功能性等位基因丢失影响抗血小板效应和心血管不良事件发生率。基于此，美国FDA在2010年3月发布了氯吡格雷抵抗的“黑框警告”：应用氯吡格雷后出现主要心血管不良事件与CYP2C19无功能的等位基因有关。编码CYP2C19的基因具有高度多态性。CYP2C19*2等位基因是导致酶活性降低的主要等位基因，其他较不常见的等位基因CYP2C19*3、*4、*5、*6、*7和*8可以导致酶活性完全丧失或显著降低，*17则为功能获得等位基因。具有一个功能丧失等位基因的个体被认为是中间代谢者，而那些具有2个功能丧失功能等位基因的个体被认为是代谢缺失者。与具有正常酶活性的广泛代谢者相比，中间代谢者和代谢缺失者可能导致活性氯吡格雷代谢物浓度降低，血小板聚集抑制作用减弱，有氯吡格雷抵抗风险，继发心血管事件的风险增加(见表 4)。
表 4 基因变异对氯吡格雷治疗的影响Table 4. Effects of genetic variations on the response to clopidogrel基因名称 中文名和功能 证据级别* 意义 参考文献 CYP2C19*2
(G > A)细胞色素氧化酶2C19*2型，代谢酶 1A CYP2C19*2、*3为功能丧失等位基因，活性代谢物减少，用氯吡格雷治疗后继发心血管事件的风险增加；CYP2C19*17出血风险增加 [64-65] CYP2C19*3
(G > A)细胞色素氧化酶2C19*3型，代谢酶 1A CYP2C19*17
(C > T)细胞色素氧化酶2C19*17型，代谢酶 1A [66] PON1
(575A > G)对氧磷酶1，代谢酶 3 PON1 GG纯合氯吡格雷活性代谢物水平高，血小板活性被抑制程度高，几乎无氯吡格雷抵抗风险；AG杂合，氯吡格雷活性代谢物水平中等，血小板活性被中度抑制，有部分氯吡格雷抵抗风险；AA纯合，氯吡格雷活性代谢物水平较低，血小板活性较少被抑制，有氯吡格雷抵抗风险 [67-68] ABCB1
(3435T > C)多药耐药基因1的3435位点，药物转运体 3 与等位基因T相比，等位基因C增加冠心病患者用氯吡格雷治疗时的出血风险 [69] CES1
(428G > A)羧酸酯酶1，代谢酶 2B CES1酶变异体的功能缺失，活性降低，水解成无活性代谢物作用降低，最终导致氯吡格雷活性代谢物增加，抗血小板作用增强 [70] P2Y12
(G > A)血小板ADP受体，靶点 3 与AA或AG基因型患者相比，GG基因型患者用氯吡格雷治疗的不良心血管事件风险降低 [71] *证据分级标准同表 1。 4.2 基于CYP2C19基因型指导的个体化抗血小板治疗
CPIC已发布CYP2C19基因检测和氯吡格雷个体化治疗的指南，用于指导那些已经知道CYP2C19基因型或者临床医师选择要作CYP2C19基因分型的患者个体化用药：如果急性冠状动脉综合征ACS/PCI患者携带CYP2C19强代谢或超强代谢基因型(*1/*1、*1/*17和*17/*17)，推荐使用氯吡格雷标准剂量；携带CYP2C19功能缺失基因型的患者，在没有禁忌证的前提下，建议使用其他抗血小板药物(如普拉格雷和替格瑞洛)；携带CYP2C19*17/*17或CYP2C19*1/*17基因型的患者，由于出血风险增加，需要时刻观察出血事件是否发生。
在根据基因型指导的个体化用药中，最难处理的是IM型(*1/*2、*1/*3、*2/*17)。与EM型相比，IM型患者服用氯吡格雷治疗后残余血小板活性较高，携带CYP2C19*2杂合型ACS/PCI患者用氯吡格雷治疗时出现严重心血管事件的风险较高。因此，这些数据支持在没有禁忌证的情况下，中代谢基因型患者可换用其他抗血小板药物治疗。但是，因为IM型患者服用氯吡格雷治疗后残余血小板活性有很大的个体间差异，在临床中，应考虑引起心血管事件风险增高的其他因素，以取得最佳的治疗效果。
4.3 其他基因多态性及研究进展
CYP3A4、CYP2B6、CYP1A2、CYP2C9、PON1和CES1等代谢酶参与氯吡格雷的活性转化，ABCB1基因编码的肠外排转运蛋白P-gp影响氯吡格雷的吸收，P2Y12受体是氯吡格雷活性代谢产物的作用靶点。尽管有许多研究发现这些基因的多态性和氯吡格雷的疗效有一定关联性，但是它们对氯吡格雷抗血小板反应性和临床终点事件的影响尚未得到证实(见表 4)。
笔者课题组[63]基于目前已知的基因变异与临床因素一起仅能预测20%的氯吡格雷抗血小板效应个体差异，远不足以解释其个体差异，采用3个阶段的全基因组关联性研究，发现了影响氯吡格雷药动学和抗血小板效应的新的基因位点，其中2个新变异位点(rs12456693和rs2487032)分别位于转运体基因SLC14A2和ABCA1，1个新变异位点(rs2254638)则位于代谢酶基因N6AMT1。这些突变位点不仅与P2Y12反应单位(PRU)有关，还与氯吡格雷活性代谢物H4的血药浓度有关。通过体外肝S9代谢酶反应体系研究发现N6AMT1 rs2254638与CYP2C19*2一样影响氯吡格雷的活化代谢。独立冠心病随访队列研究进一步显示N6AMT1 rs2254638基因变异在一定程度上增加MACE风险。新发现的位点极大提高了对氯吡格雷治疗后血小板集聚率PRU个体差异的解释程度，从原来的约20%增加到37.7%。研究结果还需在多中心更大样本量随访队列中做进一步验证。
5. 阿司匹林
阿司匹林是最常用的抗小板药物，用于治疗和预防心血管疾病。尽管阿司匹林具有普遍的有效性，但对这种药物的反应一直存在个体差异，发生率达5%~60%。经过深入研究的基因有以下几个：编码COX-1和COX-2的基因，编码腺苷二磷酸(ADP)(P2Y1和P2Y12)、血小板纤维蛋白原受体(GPIIb / GPⅢa，GPIa / GPIIa)和介导血小板活化的嘌呤受体(GPVI和GPIba)的基因，以及编码血小板表面受体[如血栓素受体基因(TBXA2R)]和血小板内皮聚集受体1(PEAR1)的基因[72-75](见表 5)。
表 5 基因多态性对阿司匹林治疗的影响Table 5. Effects of genetic polymorphisms on the response to aspirin基因名称 中文名和功能 证据级别* 意义 参考文献 PTGS1
(-842A > G)前列腺素内过氧化物合酶1，效应相关基因 2B PTGS1：GG基因型，阿司匹林抵抗风险高(HR=10)，心血管事件发生率高(HR=2.55)；AG基因型阿司匹林抵抗风险中等；AA基因型阿司匹林应答较好，心血管事件发生率低 [21] GPⅢa PIA2 (T > C) 血小板糖蛋白GPⅢa PIA2多态性，靶点 3 GPⅢa PIA2：与TT基因型相比，CC基因型和CT基因型阿司匹林耐药风险增加，且与早期支架内血栓形成有关 [82-83] PEAR1
(G > A)血小板内皮细胞凝集素受体1，效应相关基因 3 PEAR1：GG等位基因对阿司匹林抗血小板应答好；AA或AG基因型用阿司匹林，PCI患者心肌梗死，死亡率高 [80] *证据分级标准同表 1。 鉴于阿司匹林靶向COX-1和COX-2，多项研究评估了PTGS1和PTGS2基因变异(分别编码COX-1和COX-2酶)对阿司匹林反应的影响。据报道，在健康受试者和接受阿司匹林治疗的稳定型冠心病患者中，2个COX-1基因多态性-842A > G(rs10306114)和50C > T(rs3842787)与花生四烯酸诱导血小板聚集水平下降有关[76-77]。糖蛋白(GP)Ⅲa是血小板纤维蛋白原受体GPIIb /GP Ⅲa的亚基。GP Ⅲa基因最常见的多态性PIA1/A2与冠心病(CAD)和心肌梗死(MI)风险之间的关联性已被广泛研究，但结果相互矛盾。例如，Weiss等[78]报道了PIA2多态性与急性冠状动脉血栓形成之间的密切关系。然而，在3 449名定期使用阿司匹林的CAD患者中进行的大型CATHGEN队列研究中，并未观察到PIA1/A2多态性与主要心脏事件之间的关联性[79]。
其他基因也可能参与阿司匹林反应的个体间变异。例如，包括ADP受体(P2Y1和P2Y12)和PEAR1(rs12041331)等基因的多态性。血小板内皮细胞聚集受体-1(PEAR1)是一种血小板跨膜蛋白，在血小板聚集中起重要作用。先前在阿司匹林治疗的患者中进行的研究报道，与GG纯合子相比，rs12041331A等位基因携带者心肌梗死的风险显著增加[80]。Nie等[81]对196例中国ACS患者PEAR1基因多态性与血小板抑制率(PIR)之间的关系进行分析，发现rs822441、rs822442等位基因的遗传突变与ADP诱导的血小板聚集降低显著相关，rs822442中A等位基因的携带者缺血事件风险增加，而rs11264579 T等位基因可能是缺血事件的保护因素。
6. 华法林
华法林(warfarin)是临床上最常用的口服抗凝药，其治疗窗窄和疗效个体差异大，准确的剂量对于患者的安全管理至关重要。华法林是由S-对映体和R-对映体组成的消旋化合物，由不同的Ⅰ相代谢酶细胞色素P450同工酶通过羧基化代谢成非活性产物[84]，通过Ⅱ相代谢酶尿苷二磷酸葡萄糖转移酶和巯基转移酶进一步代谢生成硫基化和糖基化复合物。华法林主要经肾清除，也有部分经肝脏由ABCB1转运蛋白转运清除。华法林作用靶点是维生素K环氧化物还原酶复合体(VKORC)1，S-对映体对其抑制作用较R-对映体强3~5倍，而大多数患者R-对映体的平均血药浓度约为S-对映体的2倍，因此，S-对映体的抗凝活性占华法林抗凝作用的60%~70%，而R-对映体占30%~40% [84]。
6.1 华法林药物基因组学研究基础
基因多态性是导致对华法林反应和用药剂量个体差异的重要因素。候选基因关联性研究和全基因组关联性研究表明CYP2C9和VKORC1基因多态性对华法林的代谢、剂量及抗凝作用有重要影响；近年来研究证明，CYP4F2和CYP2C基因束(rs12777823)基因多态性显著影响华法林剂量个体差异。目前CYP2C9、VKORC1、CYP4F2和CYP2C基因束(rs12777823)的常见变异和临床非遗传因素可以解释约50%的华法林剂量变异[85]。
体外和体内研究均显示CYP2C9*2(rs1799853)和*3(rs1057910)可以使S-华法林代谢率减低约30%~40%和80%~90%[86]。与携带CYP2C9*1纯合子的患者相比，携带CYP2C9*2或*3的患者出血风险明显增加。另外，CYP2C9*5、*6、*8和*11可减弱CYP2C9酶功能，影响给药个体差异，不过这些变异在黑人中分布频率较高，而在黄种人和白人中分布频率极低。
VKORC1基因启动子区的-1639G > A(rs9923231)是影响华法林剂量个体差异的主要因素，与-1639AA基因型相比，GG和AG基因型启动子活性高，VKORC1 mRNA表达增加，VKORC1蛋白也相应增加，引起VKORC活性增高，从而凝血因子生成较多，所以-1639GG和AG基因型患者所需华法林剂量高，表现为华法林抵抗，而华法林敏感的受试者均为-1639AA基因型[87-89]。与携带VKORC1-1639AA基因型的患者相比，携带-1639GA基因型的患者所需华法林日平均剂量增加52%(41%~64%)，携带-1639GG基因型的患者所需华法林日平均剂量增加102%(85%~118%)[90]。
CYP4F2为维生素K的单氧酶，可氧化华法林生成ω-羟基衍生物。全基因组关联研究发现，CYP4F2*3(rs2108622)与华法林剂量显著相关。CYP4F2*3位于11号外显子，单核苷酸C突变为T，造成蛋白水平缬氨酸被蛋氨酸替代。CYP4F2*3突变会使CYP4F2酶活性下降，从而减少维生素K的代谢，使维生素K浓度升高，降低了抗凝效果。
在非裔美国人中进行的一项GWAS研究发现，位于CYP2C18附近的CYP2C基因束的一个基因变异rs12777823，可以通过改变华法林清除来影响华法林剂量，这种效果并不依赖CYP2C9*2和*3 [91]。在黑人中，此SNP可以增加21%的国际华法林药物基因组学联盟(IWPC)给药剂量算法的准确性。目前尚无此位点对中国人华法林剂量影响的研究。影响华法林治疗效果的基因见表 6。
表 6 基因变异对华法林治疗的影响Table 6. Effects of genetic variations on the response to warfarin基因名称 中文名和功能 证据级别* 意义 参考文献 VKORC1
(1639G > A)维生素K环氧化物还原酶复合物1亚单位，靶点 1A VKORC1为华法林作用靶点，基因突变导致该靶点对华法林敏感性增加，应减少剂量 [89] CYP2C9*3
(1075A > C)CYP2C9*3型，代谢酶 1A 华法林经CYP2C9代谢后失活，基因突变导致该酶功能缺失，活性降低，该药在体内蓄积易发生出血事件，应减少剂量 [98-99] CYP2C9*2
(430C > T)CYP2C9*2型，代谢酶 1A 华法林经CYP2C9代谢后失活，基因突变导致该酶功能缺失，活性降低，该药在体内蓄积易发生出血事件，应减少剂量 [98-99] CYP4F2
(1297G > A)CYP4F2，代谢酶 1B CYP4F2为维生素K单氧酶，基因突变导致该酶活性下降，维生素K浓度升高，华法林抗凝作用减弱，更大剂量的华法林则导致出血风险增加，应减少剂量 [100] rs12777823 位于CYP2C18附近的CYP2C基因束 2B 可以通过改变华法林清除来影响华法林剂量，这种效果并不依赖CYP2C9*3 [91] *证据分级标准同表 1。 6.2 华法林药物基因组学最新研究进展
基于基因型的剂量方案是否优于传统的基于临床参数的给药方案需要更充分的证据，需要进行前瞻性的大型临床随机对照研究。2013年发表了两项基于CYP2C9*2、*3和VKORC1 -1639G > A基因型检查华法林剂量的临床试验[92-93]。一项在欧洲进行的试验报告了与另一种标准剂量方法相比，基因型指导的治疗国际标准化比值(INR)范围(主要终点)的时间更长[93]。另一项试验在不同的美国人群中进行，结果显示使用药物基因组学算法与临床算法进行给药的时间范围没有差异[92]。两项试验结果之间存在重要差异的原因包括是否包含非洲人、是否负荷剂量等。
为了澄清上述争议，Gage等[94]在2017年GIFT随机临床试验中，对6个中心接受选择性髋关节或膝关节置换术并接受华法林治疗的美国患者进行研究。与临床指导剂量相比，基因型指导(纳入了CYP4F2基因型)的华法林剂量降低了大出血(RR，0.24；95%CI，0.05~1.15)以及静脉血栓栓塞或死亡的联合风险(RR，0.85；95%CI，0.54~1.34)。本研究支持基于基因型的剂量方案优于传统的基于临床参数的给药方案，但还需进一步研究其性价比。
6.3 基于基因型指导的华法林剂量算法
截至目前，已经报道了40多种华法林药物基因组学给药算法，其中基于IWPC算法(www.warfarindosing.org)最为准确[85, 95]。这种算法能够预测45% ~ 52%患者达到实际剂量的20%范围。最近IWPC又对华法林剂量算法作了一次更新，包括了对不同种族的成年人和儿童的华法林个体化用药[85]。IWPC指南建议结合临床数据和CYP2C9、VKORC1、CYP4F2和CYP2C rs12777823基因型信息来进行华法林个体化治疗[85]。
IWPC指南建议：1)使用已发表的药物遗传学算法计算华法林剂量[96-97]，包括VKORC1-1639G > A的基因型信息和CYP2C9 *2、*3。在与CYP2C9不良代谢相关的基因型个体(如CYP2C9 *2/*3，*3/*3)或敏感性增加(VKORC1-1639A/A)的个体中，可考虑使用其他口服抗凝剂，建议级别为强；2)如果要使用负荷剂量，可以使用包含遗传信息的EU-PACT负荷剂量算法[93]，建议级别为可选；3)尽管CYP2C9*5、*6、*8或*11变异等位基因通常被称为非洲特异性等位基因，但其可能发生在不识别或不知晓其非洲血统的个体中，如果检测到这些变异等位基因，则将每个变异等位基因的计算剂量降低15%~30%或考虑替代药物，在变异等位基因纯合的患者中可能需要更大程度地减少剂量(即降低20% ~ 40%，例如CYP2C9*2/*5)，建议级别为可选；4)如果还检测到CYP4F2*3等位基因，则将剂量增加5%~10%，建议级别为可选；5)目前数据并不支持非美国非裔美国人rs12777823基因型和华法林剂量之间存在关联，因此在这些群体中不应考虑rs12777823。
在临床应用方面，美国胸科医师学会的抗凝治疗管理指南承认基因变异对华法林剂量要求和出血风险的影响，但建议不要常规使用药物遗传学检测来指导华法林剂量。而美国心脏病协会/美国卒中协会最近将原发卒中预防华法林药物遗传学检测指南从Ⅲ类(不推荐)升级到Ⅱb类(可考虑)。在我国，华法林药物基因组学检测已经纳入医保项目，此举有助于基因型检测的推广。但是，华法林医学基因检测的临床应用证据还不十分明确，目前尚无指南推荐进行华法林药物基因组学检测，因此应慎重应用。
7. 抗心律失常药物
7.1 普罗帕酮
普罗帕酮(PPF)是广泛用于治疗室性和室上性心律失常的抗心律失常药物。该药在肝脏中主要经CYP2D6、CYP3A4和CYP1A2代谢生成几种代谢物。PPF的主要活性代谢物5-羟基-普罗帕酮(5-OH-PPF)是由CYP2D6途径在人体中产生，其抗心律失常活性几乎与PPF等效[101]。Chen等[102]对17个中国汉族患者的研究证实CYP2D6 *10B等位基因可诱导CYP2D6活性下降，影响PPF的代谢。Su等[103]对中国人群体内25个CYP2D6等位基因对PPF代谢进行体外评估发现，与野生型CYP2D6.1相比，CYP2D6.2和CYP2D6.10的相对清除率显著降低到16%~85%，3种变体(CYP2D6.87、CYP2D6.90、CYP2D6.F219S)显示对PPF的催化活性增加129%~165%。CYP2D6快代谢型与慢代谢型对PPF/5-OH-PPF有显著差异[104]，并显著影响普罗帕酮血药浓度[105]。
FDA批准的PPF药物标签指出，推荐的PPF剂量方案对所有患者均相同(CYP2D6正常代谢者和慢代谢者)。然而，应避免同时使用PPF与CYP2D6抑制剂和CYP3A4抑制剂，以防增加心律失常和其他不良事件风险。DPWG发表了基于CYP2D6基因型的PPF给药方案建议。对于CYP2D6慢代谢患者，建议将PPF的初始剂量减少70%并监测心电图和检测血药浓度。对于中间和超快代谢患者，目前尚无足够的数据支持根据基因型进行剂量调整。因此，建议根据血药浓度和心电图调整剂量，或选用其他药物，如索他洛尔、丙吡胺、奎尼丁或胺碘酮[106]。
7.2 胺碘酮
胺碘酮是目前最常用的抗心律失常药，属于Ⅲ类抗心律失常药物。其主要通过阻断心肌细胞和心脏传导系统的钾离子通道，增加动作电位时程和有效不应期来发挥抗心律失常作用。NOS1AP是神经元型一氧化氮合酶(由NOS1编码的nNOS)的调节剂，调节心脏中的细胞内钙水平和肌细胞收缩。NOS1AP与nNOS相互作用，通过抑制L型钙通道来加速心脏复极化。NOS1AP基因的遗传变异影响药物引起的室性心律失常和QT间期延长的发生率[107]。Jamshidi等[107]首次证明了NOS1AP基因的常见变异与药物诱导的QT间期延长综合征(dLQTS)风险的显著增加有关，其中rs10800397 SNP与dLQTS显著相关，且相关性在胺碘酮使用者亚组中更为明显；此外，rs10919035也与dLQTS风险的显著增加有关。对胺碘酮用药引起的不良反应需进一步研究证实，进而针对易受影响的患者更安全地指导处方用药(见表 7)。
表 7 基因多态性对抗心律失常药物治疗的影响Table 7. Effects of genetic polymorphisms on the response to anti-arrhythmic drugs药物 基因 中文名和功能 证据级别* 意义 参考文献 普罗帕酮 CYP2D6
(2850C > T)CYP2D6 2850位点多态性，代谢酶 2A 弱代谢型：减少剂量，监测血药浓度；
中间代谢型：根据血药浓度调整剂量，换药，用索他洛尔、丙吡胺、奎尼丁、胺碘酮；
超强代谢型：根据血药浓度调整剂量，换药，用索他洛尔、丙吡胺、奎尼丁、胺碘酮[102, 108] CYP2D6
(100C > T)CYP2D6 100位点多态性，代谢酶 2A CYP2D6 (1758C > T) CYP2D6 1758位点多态性，代谢酶 2A 胺碘酮 NOS1AP
(209432C > T)NO合成酶1调节蛋白，靶点 3 带有T基因型的患者与等位基因C相比，易引起室性心律失常和QT间期延长 [107] *证据分级标准同表 1。 8. 噻嗪类利尿药
噻嗪类利尿药是常用的降压药，用药早期通过利尿、血容量减少而降压，长期用药通过扩张外周血管而产生降压作用。早期研究报道脂肪细胞定向和分化因子1(ADD1)Gly460Trp变异与高血压患者对氢氯噻嗪的反应改变相关，突变等位基因(Gly/Trp)杂合子患者平均动脉压下降幅度大于野生型纯合子(Gly/Gly)[109]。另一项研究也证实ADD1 460Trp等位基因与利尿剂更好的降压反应相关[110]。但是，这些发现并未得到其他研究的证实。一项荟萃分析表明，Gly/Gly基因型携带者的1 001名个体对氢氯噻嗪的血压降低反应比Trp/Trp基因型携带者要好[111]。最近的荟萃分析表明，ADD1基因中的Trp460等位基因与亚洲人的原发性高血压易感性相关，但与黑人和高加索人无关[112]。
NEDD4L基因编码一种从细胞表面去除上皮钠通道的调节蛋白，这是噻嗪类利尿药药物基因组学研究的重点。与具有AA基因型的rs4149601个体相比，具有GG基因型的个体具有更高的盐敏感性、更低的血浆肾素水平、更高的DBP[113-116]，以及更高的CVD和心血管死亡率[116]。在Nordic Diltiazem(NORDIL)研究中，与AA基因型携带者相比，携带G等位基因rs4149601的高血压患者联合使用噻嗪类/β受体阻滞剂治疗显示改善的不良心血管预后和更好的降血压效果[117]。类似地，抗高血压应答的药物基因组学评估(PEAR)研究显示NEDD4L rs4149601降低白人患者对氢氯噻嗪的应答[118]。总之，这些数据支持ADD1和NEDD4L多态性对噻嗪类利尿剂和治疗相关结局的潜在作用但需作进一步的临床和机制研究。基因多态性对噻嗪类利尿药治疗效果的影响见表 8。
表 8 基因多态性对噻嗪类利尿药治疗效果的影响Table 8. Effects of genetic polymorphisms on the response to thiazide diuretics9. 结语
药物基因组学作为新兴学科，利用遗传信息进行个体化治疗已经得到临床的极大关注。由于疾病本身和用药特点，心血管疾病药物基因组学是当前热点领域。本文重点讨论了心血管病领域一些主要的基因变异对β受体阻滞剂、他汀类药物、氯吡格雷、阿司匹林、华法林、抗心律失常药、噻嗪类利尿药的代谢、药动学、药效学以及临床终点事件和毒副作用的影响。许多基因变异由全基因组关联性研究发现，并经大型临床队列研究或随机对照研究验证，具有比较明确的循证医学证据。在文中，笔者基于FDA和CPIC等权威机构数据给出了证据级别。临床医生可以根据证据级别，结合病人临床特点，选择是否进行基因检测，进行个体化给药，以提高药物的疗效、降低药物的毒副作用。
然而，虽然已在一些药物标签和治疗指南中纳入了一些令人信服的结果，但大多数基因-药物关系并不完全一致，因此需要更进一步研究遗传因素与药物反应之间的关系，为优化心血管疾病的个性化用药提供支持。
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表 1 基因多态性对β受体阻滞剂治疗的影响
Table 1 Effects of genetic polymorphisms on the response to beta blockers
基因名称 中文名和功能 证据级别* 意义 参考文献 CYP2D6(2850C > T) CYP2D6 2850位点多态性，代谢酶 2A 弱代谢型：换药，用比索洛尔或卡维地洛，或减少剂量；
中间代谢型：换药，用比索洛尔或卡维地洛，或减少剂量；
超快代谢型：换药，用比索洛尔或卡维地洛CYP2D6(100C > T) CYP2D6 100位点多态性，代谢酶 2A [20-21] CYP2D6(1758C > T) CYP2D6 1758位点多态性，代谢酶 2A ADRB1(1165G > C) β1肾上腺素受体，靶点 3 CC、CG、GC基因型患者舒张压(DBP)和收缩压(SBP)降压效
果依次降低[12] ADRB2 Gln27Glu β2肾上腺素受体，靶点 3 Gln27Glu基因型与β受体阻滞剂对心衰患者的作用显著相关；
Gln27Glu基因型与有心血管疾病的人突然心脏死亡有关[15-16] *证据分级标准如下：
1A为临床药物基因组学实施联盟(CPIC)或医学协会支持的药物基因组指南所采用的基因突变-药物注释，或是已经在Pharmacogenomics Research Network以及其他主要医疗系统中实施的基因突变-药物注释；1B是基因突变-药物具有较强关联性，且这种关联性必须在2个或以上的研究队列中重复出来，最好具有较强的效应；2A是符合2B级基因突变-药物且突变位点必须位于PharmGKB网站定义的VIP(非常重要的药物基因)内；2B是基因突变-药物具有中等关联性证据，且该关联必须被重复出来，尽管一些研究显示无统计学意义，或是效应较小；3表示基因突变-药物在一个重要(尚未复制)研究或多项研究中已得到评估但缺乏明确的关联证据；4表示仅基于病例报告或非显著性研究的基因突变-药物注释。
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表 2 基因多态性对ACEI和ARB治疗的影响
Table 2 Effects of genetic polymorphisms on the response to ACEI and ARB
药物 基因名称 中文名和功能 证据级别* 意义 参考文献 ACEI类药物 AGTR1(1166A > C) Ⅰ型血管紧张素Ⅱ受体1166位点，靶点 3 AA基因型冠心病患者，使用ACEI类药物治疗，主要心血管事件的风险降低明显；AC和CC型患者，主要心血管事件风险较高 [27, 41] 苯那普利 AGT(−6A > G) 血管紧张素原，靶点 3 GG基因型者对苯那普利的降压应答最好；GA、AA基因型应答较差 [31] 培哚普利 AGTR1(573C > T) Ⅰ型血管紧张素Ⅱ受体573位点，靶点 3 CC、CT、TT基因型患者对于吲哚普利引起的心血管事件风险依次降低 [42-43] 奥美沙坦 SLCO1B1(388A > G) 溶质载体有机阴离子转运体家族1B1的388位点，药物转运体 3 *15/*15基因型(67 TT)、*1B/*15基因型(17 AA/67 TT)和*1B/*1B基因型(17 AA)，奥美沙坦血浆浓度依次最低 [36] SLCO1B1*5(T > C) 溶质载体有机阴离子转运体家族1B1的*5型，药物转运体 3 洛沙坦 AGTR1(1166A > C) Ⅰ型血管紧张素Ⅱ受体1166位点，靶点 3 对于使用洛沙坦治疗的原发性高血压患者、肝硬化和门静脉高压患者而言，AA基因型患者降压效果比CC型更好 [38-39] *证据分级标准同表 1。
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表 3 基因变异对他汀类药物治疗的影响
Table 3 Effects of genetic variations on the response to statins
药物 基因名称 中文名和功能 证据级别* 意义 参考文献 阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀洛伐他汀 APOE
(8041C > T)载脂蛋白E 2A 与等位基因T相比，等位基因C高脂血症患者对阿托伐他汀、普伐他汀或辛伐他汀的反应降低 [57] CETP
(5454G > A)胆固醇酯转移蛋白，药物转运体 3 AA基因型者，使用辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀，患者较少获益，且与Ⅱ型高脂蛋白血症患者的心血管疾病事件风险增加有关，宜选用洛伐他汀；GG基因型，优选辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀，不宜选用洛伐他汀 [58] 辛伐他汀 SLCO1B1*5
(T > C)溶质载体有机阴离子转运体家族1B1的*5型，药物转运体 1A 辛伐他汀肌肉毒性，TC和CC基因型肌肉毒性风险增加，改用水溶性他汀类药物并减量 [54, 59] ABCB1
(2677T > G)多药耐药基因1的2677位点，药物转运体 2A GG型，辛伐他汀降胆固醇效果较差，与肌肉疼痛的风险增高有关；TT型，降胆固醇效果好，GT型其次 [45] ABCB1
(3435T > C)多药耐药基因1的3435位点，药物转运体 2A TT、CT、CC基因型降脂效果依次降低 [45, 60] 瑞舒伐他汀
普伐他汀
匹伐他汀
氟伐他汀SLCO1B1*5
(T > C)溶质载体有机阴离子转运体家族1B1的*5型，药物转运体 2A CT和CC基因型者，可使用低剂量的水溶性他汀(普伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀) [59, 61] 阿托伐他汀 SLCO1B1*5
(T > C)溶质载体有机阴离子转运体家族1B1的*5型，药物转运体 2A TC和CC基因型患者使用阿托伐他汀的不良反应风险增加，改用水溶性他汀类药物 [59, 61] ABCB1
(3435T > C)多药耐药基因1的3435位点，药物转运体 3 TT、CT、CC基因型患者使用阿托伐他汀的降脂效果依次降低 [60] ABCB1
(2677T > G)多药耐药基因1的2677位点，药物转运体 3 GG、GA、AA基因型对阿托伐他汀的降压应答依次降低 [62] *证据分级标准同表 1。
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表 4 基因变异对氯吡格雷治疗的影响
Table 4 Effects of genetic variations on the response to clopidogrel
基因名称 中文名和功能 证据级别* 意义 参考文献 CYP2C19*2
(G > A)细胞色素氧化酶2C19*2型，代谢酶 1A CYP2C19*2、*3为功能丧失等位基因，活性代谢物减少，用氯吡格雷治疗后继发心血管事件的风险增加；CYP2C19*17出血风险增加 [64-65] CYP2C19*3
(G > A)细胞色素氧化酶2C19*3型，代谢酶 1A CYP2C19*17
(C > T)细胞色素氧化酶2C19*17型，代谢酶 1A [66] PON1
(575A > G)对氧磷酶1，代谢酶 3 PON1 GG纯合氯吡格雷活性代谢物水平高，血小板活性被抑制程度高，几乎无氯吡格雷抵抗风险；AG杂合，氯吡格雷活性代谢物水平中等，血小板活性被中度抑制，有部分氯吡格雷抵抗风险；AA纯合，氯吡格雷活性代谢物水平较低，血小板活性较少被抑制，有氯吡格雷抵抗风险 [67-68] ABCB1
(3435T > C)多药耐药基因1的3435位点，药物转运体 3 与等位基因T相比，等位基因C增加冠心病患者用氯吡格雷治疗时的出血风险 [69] CES1
(428G > A)羧酸酯酶1，代谢酶 2B CES1酶变异体的功能缺失，活性降低，水解成无活性代谢物作用降低，最终导致氯吡格雷活性代谢物增加，抗血小板作用增强 [70] P2Y12
(G > A)血小板ADP受体，靶点 3 与AA或AG基因型患者相比，GG基因型患者用氯吡格雷治疗的不良心血管事件风险降低 [71] *证据分级标准同表 1。
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表 5 基因多态性对阿司匹林治疗的影响
Table 5 Effects of genetic polymorphisms on the response to aspirin
基因名称 中文名和功能 证据级别* 意义 参考文献 PTGS1
(-842A > G)前列腺素内过氧化物合酶1，效应相关基因 2B PTGS1：GG基因型，阿司匹林抵抗风险高(HR=10)，心血管事件发生率高(HR=2.55)；AG基因型阿司匹林抵抗风险中等；AA基因型阿司匹林应答较好，心血管事件发生率低 [21] GPⅢa PIA2 (T > C) 血小板糖蛋白GPⅢa PIA2多态性，靶点 3 GPⅢa PIA2：与TT基因型相比，CC基因型和CT基因型阿司匹林耐药风险增加，且与早期支架内血栓形成有关 [82-83] PEAR1
(G > A)血小板内皮细胞凝集素受体1，效应相关基因 3 PEAR1：GG等位基因对阿司匹林抗血小板应答好；AA或AG基因型用阿司匹林，PCI患者心肌梗死，死亡率高 [80] *证据分级标准同表 1。
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表 6 基因变异对华法林治疗的影响
Table 6 Effects of genetic variations on the response to warfarin
基因名称 中文名和功能 证据级别* 意义 参考文献 VKORC1
(1639G > A)维生素K环氧化物还原酶复合物1亚单位，靶点 1A VKORC1为华法林作用靶点，基因突变导致该靶点对华法林敏感性增加，应减少剂量 [89] CYP2C9*3
(1075A > C)CYP2C9*3型，代谢酶 1A 华法林经CYP2C9代谢后失活，基因突变导致该酶功能缺失，活性降低，该药在体内蓄积易发生出血事件，应减少剂量 [98-99] CYP2C9*2
(430C > T)CYP2C9*2型，代谢酶 1A 华法林经CYP2C9代谢后失活，基因突变导致该酶功能缺失，活性降低，该药在体内蓄积易发生出血事件，应减少剂量 [98-99] CYP4F2
(1297G > A)CYP4F2，代谢酶 1B CYP4F2为维生素K单氧酶，基因突变导致该酶活性下降，维生素K浓度升高，华法林抗凝作用减弱，更大剂量的华法林则导致出血风险增加，应减少剂量 [100] rs12777823 位于CYP2C18附近的CYP2C基因束 2B 可以通过改变华法林清除来影响华法林剂量，这种效果并不依赖CYP2C9*3 [91] *证据分级标准同表 1。
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表 7 基因多态性对抗心律失常药物治疗的影响
Table 7 Effects of genetic polymorphisms on the response to anti-arrhythmic drugs
药物 基因 中文名和功能 证据级别* 意义 参考文献 普罗帕酮 CYP2D6
(2850C > T)CYP2D6 2850位点多态性，代谢酶 2A 弱代谢型：减少剂量，监测血药浓度；
中间代谢型：根据血药浓度调整剂量，换药，用索他洛尔、丙吡胺、奎尼丁、胺碘酮；
超强代谢型：根据血药浓度调整剂量，换药，用索他洛尔、丙吡胺、奎尼丁、胺碘酮[102, 108] CYP2D6
(100C > T)CYP2D6 100位点多态性，代谢酶 2A CYP2D6 (1758C > T) CYP2D6 1758位点多态性，代谢酶 2A 胺碘酮 NOS1AP
(209432C > T)NO合成酶1调节蛋白，靶点 3 带有T基因型的患者与等位基因C相比，易引起室性心律失常和QT间期延长 [107] *证据分级标准同表 1。
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表 8 基因多态性对噻嗪类利尿药治疗效果的影响
Table 8 Effects of genetic polymorphisms on the response to thiazide diuretics
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