自2011年首个针对丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）的直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agent，DAA）上市以来，全球范围内丙型肝炎治疗领域获得了极速发展，许多国家和地区很快进入无干扰素（interferon，IFN）全口服DAA时代。我国慢性丙型肝炎患者使用DAA治疗虽然晚于发达国家，但是2017年数个DAA组合在中国获批上市，表明更多中国丙肝患者将实现临床获益。本文对丙型肝炎DAA方案的特点、适用人群、临床研究及发展前景作一综述。

1.   在中国已经或即将获批上市的直接抗病毒药物方案

继2017年4月施贵宝公司的达拉他韦和阿舒瑞韦获得中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准上市后，吉利德公司的索磷布韦、艾伯维公司的奥比帕利和达塞布韦、西安杨森公司的西美瑞韦也于2017年9月在中国获批上市。目前在中国获批的DAA种类已达6种，既有与IFN联合应用的方案，也有无IFN的其他DAA组合方案，这极大地改善了我国慢性丙肝患者抗病毒治疗现状。

1.1   达拉他韦+阿舒瑞韦

达拉他韦（daclatasvir，DCV）是一种选择性针对HCV非结构蛋白（non-structural protein，NS）5A复制复合体的抑制剂，对多个HCV基因型/亚型具有高度特异性。阿舒瑞韦（asunaprevir，ASV）是选择性HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂。一项多中心Ⅲ期临床试验（HALLMARK-DUAL）共纳入307名初治患者、205名IFN-利巴韦林（ribavirin，RBV）方案治疗无应答患者及235名不能耐受IFN和（或）RBV治疗的基因1b型慢性丙型肝炎患者，服用DCV+ASV 24周停药12周时的持续病毒学应答率（sustained virological response，SVR）分别为90%（初治患者）、82%（经治无应答患者）和82%（不耐受患者）；各组的严重不良反应发生率为5%~7%，由于不良反应停药的患者比例为1%~3%，无患者死亡^[1]。在随后纳入了159名基因1b型亚洲慢性丙型肝炎患者的Ⅲ期临床试验中，经过24周治疗，停药24周时的SVR24达91.2%（145/159）。该试验还显示基线NS5A耐药突变L31M或Y93H对SVR有较大影响：在无NS5A基线耐药患者中，SVR24为98.6%（137/139）；反之，存在基线耐药的患者SVR24仅为42.1%（8/19）^[2]。在上述研究人群中，NS5A基线耐药的比例约为7.9%；另一项样本量类似的有关基因1b型中国丙肝患者NS5A基线耐药突变频率的研究得出了类似结果，约10%的患者存在基线NS5A-Y93H耐药突变^[3]。由于在治疗期间出现的NS5A耐药突变可持续存在多年^[4]，这提示我们，当使用DCV+ASV组合治疗基因1b型患者时，对NS5A的基线耐药情况有必要预先测定，以尽可能减少患者发生病毒学突破或停药后反弹的风险，并可降低后续挽救治疗的难度从而通过精准治疗提高疗效。

1.2   索磷布韦和其他药物组合

索磷布韦（sofosbuvir，SOF）是NS5B的抑制剂，于2013年12月获得美国FDA批准用于治疗慢性HCV感染。SOF的上市彻底改变了丙肝治疗的局面，将以往24~48周以上的治疗时间缩短至数周，并可以较低的副作用达到极高的治愈率，因此也创下了DAA的销售神话。由于SOF与NS5B的活性结合位点在不同HCV基因型中高度一致，因此其对HCV基因1~6型均有强抗病毒活性，具有泛基因特点^[5]。在中国台湾开展的一项多中心、开放标签的Ⅲb期临床试验中，87名基因2型的初治或经治慢性丙型肝炎患者接受了12周SOF及与体质量匹配的RBV联合治疗，所有87名（其中13人伴有代偿期肝硬化）患者全部达到SVR12，不良反应主要为失眠（16%，14/87）和上呼吸道感染（16%，14/87），无严重的治疗相关的不良反应发生^[6]。我国香港地区的有关数据显示，SOF联合RBV治疗基因1型和6型患者12周、16周或24周，SVR12达到或接近100% ^[7]。2017年亚太肝病年会上北京大学人民医院的魏来教授介绍了在中国进行的、旨在评估SOF联合RBV [并用或不用聚乙二醇干扰素（pegylated-IFN，PEG-IFN）]在基因1、2、3或6型慢性HCV感染患者中的疗效和安全性的研究结果。这项多中心、开放性、随机Ⅲb期临床试验共招募了389例伴或不伴代偿期肝硬化的丙型肝炎患者，并根据他们的基因型和IFN适用性，给予不同治疗方案。其中感染HCV基因1型和6型患者评估SOF+PEG-IFN/RBV（PR）治疗12周或SOF+RBV治疗24周的疗效；HCV基因2型患者评估SOF+RBV治疗12周的疗效；HCV基因3型患者评估SOF+RBV治疗24周的疗效。研究结果显示，对基因1、2、3、6型慢性丙型肝炎患者，SOF联合RBV治疗12或24周可获得很高的SVR率：基因1型为95%，基因2型为92%，基因3型为95%，基因6型为100%。IFN经治患者的SVR12为94%（217/231），肝硬化患者的SVR12为93%（142/153）。患者耐受性良好，很少有人因不良反应停药。研究者还对所有受试者的基线样本进行了深度测序，结果显示相当比例的患者存在基线耐药相关变异，NS5A变异检出率达48%（182/383），而NS5B变异则相当罕见，检出率仅0.2%（1/380），且基线耐药相关变异存在与否并不影响以SOF为基础的联合治疗方案的疗效；在病毒学复发的患者中也未监测到耐药情况^[8]。

然而，在上述SOF方案中，联用PEG-IFN或RBV给那些不能耐受这2种药物的患者带来了障碍。吉利德科学公司的SOF联合雷迪帕韦（俗称“吉二代”）可用于基因1、4、6型患者的全口服方案，或SOF联合维帕他韦（俗称“吉三代”）可用于基因1~6型患者的全口服方案，比起SOF+RBV方案在疗效和安全性方面有很大的提升。目前SOF联合维帕他韦治疗方案正在中国进行Ⅲ期临床试验，希望能够尽早获批进入国内。

1.3   奥比帕利+达塞布韦

艾伯维公司的奥比帕利片和达塞布韦片组合构成业内俗称的“3D”方案。奥比帕利片由固定剂量的ombitasvir/paritaprevir/ritonavir（25 mg/150 mg/100 mg，qd）组成，和达塞布韦片（dasabuvir，250 mg，bid）组合，可用于基因1型慢性丙肝成年患者的治疗。其中paritaprevir是NS3/4A抑制剂；ombitasvir是NS5A抑制剂；dasabuvir是NS5B抑制剂；ritonavir是CYP3A4酶的抑制剂，可提高paritaprevir的血药浓度，无抗HCV的作用。奥比帕利片和达塞布韦片的获批主要基于2项Ⅲ期临床试验（ONYX-Ⅰ和ONYX-Ⅱ）数据的支持，这2项研究共纳入了来自中国大陆、中国台湾地区和韩国的754名慢性丙肝患者。其中，ONYX-Ⅰ纳入了650名基因1b型无肝硬化丙肝患者，包括410名中国大陆患者，120名中国台湾地区患者和120名韩国患者。数据显示，无论患者既往是否接受过IFN抗病毒治疗，在接受为期12周的奥比帕利+达塞布韦方案治疗后，SVR12为99.5%，优于既往应用特拉瑞韦+PR方案获得的SVR率，且患者对该方案的耐受性良好，所报告的不良反应主要为轻度^[8]。ONYX-Ⅱ纳入的104名伴代偿期肝硬化丙肝患者（包括63名中国大陆患者，20名中国台湾地区患者及21名韩国患者），在接受奥比帕利+达塞布韦钠联合RBV方案治疗12周后，患者的SVR12为100%。试验过程中，患者耐受性好，无人因不良反应停药^[8]。在疗效与安全性上，这2项临床研究结果与全球其他相关Ⅲ期临床研究结果基本一致。此外，该治疗方案的疗效不受NS5A基线耐药影响，使用前无需检测基线耐药。

虽然3D方案的SVR率较高，但由于该方案中药物种类较多，各个药物的代谢途径不尽相同^[9]：paritaprevir主要由细胞色素P450超家族（cytochrome P450 proteins，CYP）3A4蛋白代谢，dasabuvir主要由CYP2C8代谢，也可以由CYP3A4代谢；ombitasvir主要由水解排出，也可以由CYP3A4代谢。Paritaprevir会抑制有机阴离子转运多肽（organic anion transporting polypeptide，OATP）1B1/B3、P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gP）和乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）；dasabuvir和ritonavir也会抑制P-gp和BCRP。因此，这一药物组合会有较多药物-药物相互作用，在临床使用时需引起重视。

1.4   西美瑞韦和其他药物组合

西美瑞韦（simeprevir）是一种HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂，2013年11月被美国FDA批准用于治疗基因1型慢性HCV感染，目前可以和其他药物组合后扩大到其他基因型治疗^[9]。西美瑞韦不可单药治疗，否则容易导致耐药突变。西美瑞韦或其他NS3/4A蛋白酶抑制剂治疗失败的患者以及基因1a型且携带NS3-Q80K突变的患者不建议（再次）接受西美瑞韦治疗。由于目前杨森公司丙肝药物的产品线比较单一，西美瑞韦必须和其他DAA或PR联合治疗，且有效性受到基线耐药问题的干扰，这很可能会限制其今后在临床上的应用。

1.5   其他直接抗病毒药物联合方案

除了上述已获批的DAA药物开发公司外，还有很多其他公司也在DAA药物上市申请的道路上激烈角逐，本土制药企业歌礼便是其中的突出代表。丹诺瑞韦（danoprevir，歌礼研发代号ASC08）是歌礼从跨国制药企业罗氏制药引进的HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂，前期的临床试验表明，与基因1a型患者相比，ASC08联合PR的治疗方案在基因1b型患者中表现出更高的治愈率^[10]。丹诺瑞韦有望于2018年5月上市。歌礼还从美国Presidio公司通过专利许可方式引进了HCV NS5A抑制剂瑞维达韦（ravidasvir，歌礼研发代号ASC16），现在正在进行ASC16+ASC08+RBV无IFN全口服方案的临床试验。

另外，默沙东制药公司的艾尔巴韦（elbasvir）片和格拉瑞韦（grazoprevir）片，分别为HCV NS5A和NS3/4A蛋白酶抑制剂，2016年1月该药物组合获得美国FDA批准用于治疗HCV基因1型或4型感染患者，目前也正在我国上市审批流程中。

2.   直接抗病毒药物治疗方案的发展目标

在各大制药企业争夺中国丙肝药物市场话语权的竞争中，任何一个DAA药物/组合若想脱颖而出，只有向“更高、更快、更强”的目标靠拢。所谓“更高”，就是要有高的耐药屏障，比如SOF相较于达塞布韦，前者的基线耐药突变率要低得多，而且在治疗失败患者中发生突变的概率也很低。所谓“更快”，是指可以在缩短疗程后仍达到清除病毒的作用。所谓“更强”，则是指可以用于特殊人群的治疗。目前艾伯维公司和吉利德公司的2个泛基因型鸡尾酒疗法应该是这其中比较突出的代表。

艾伯维公司的Mavyret由固定剂量的glecaprevir（100 mg）和pibrentasvir（40 mg）组成，前者是NS3/4A蛋白酶抑制剂，后者是NS5A抑制剂。Maviret已被欧盟批准用于治疗基因1~6型成年丙肝患者，每日服该药1次，每次3片。美国FDA也批准了该方案用于基因1~6型无肝硬化或有代偿期肝硬化患者的治疗，或曾用过NS5A抑制剂或NS3/4A抑制剂治疗失败的基因1型患者（但不包括2种联用失败的患者）^[11]。两项开放标签、多中心Ⅱ期临床试验（SURVEYOR-Ⅰ/Ⅱ）的结果表明，在449名各种基因型无肝硬化初治或PR经治患者中，接受8周每天300 mg glecaprevir+120 mg pibrentasvir治疗后，SVR12达到97%以上，且耐受性良好^[12]。另一项单臂、多中心、开放标签Ⅲ期临床试验（EXPEDITION-1）共入组146名成人伴代偿期肝硬化患者，其中基因1、2、4、5、6患者比例分别为60%、23%、11%、1%和5%，当延长Mavyret治疗时间至12周，145名患者（99%）达到SVR12；不良反应多为轻度或重度，仅8%患者出现严重不良反应，但均与治疗药物无关^[13]。此外，Mavyret在各类临床背景和病毒学特征的患者亚组中均取得了非常高的SVR，包括伴有严重肾损伤的患者、既往DAA经治失败的患者以及基因3型患者^[14-15]。在所有注册临床试验中，因不良反应导致的Mavyret永久停药率低于0.1%，其最常见（发生率≥10%）的不良反应包括头痛和疲劳，不良反应类型和严重程度在有（无）肝硬化患者群体中总体一致。

吉利德科学公司的泛基因型丙肝鸡尾酒药物Vosevi是每日口服1次的复方单片，由固定剂量的sofosbuvir（400 mg）、velpatasvir（100 mg）、voxilaprevir（100 mg）组成。Vosevi也适用于各种基因型HCV感染者的治疗，包括伴有或不伴有肝硬化、初治或经治患者：和Maviret类似，Vosevi 8周治疗方案适用于无肝硬化、DAA初治的丙肝患者群体；Vosevi 12周治疗方案适用于既往接受一种含DAA方案治疗失败的丙肝患者群体。

Vosevi的获批是基于4个Ⅲ期临床研究（POLARIS 1~4）的数据^[16-17]。POLARIS-1和POLARIS-4在DAA经治失败的基因1~6型丙肝患者中开展，Vosevi 12周方案的SVR12为97%（431/445）。POLARIS-2和POLARIS-3在DAA初治的基因1~6型丙肝患者中开展：POLARIS-2研究中，Vosevi 8周方案治疗伴有或不伴有肝硬化的基因1~6型丙肝患者（未入组基因3型肝硬化患者）的SVR12为95%（477/501）；POLARIS-3研究中，Vosevi 8周方案对伴有肝硬化的基因3型丙肝患者的SVR12为96%（106/110）。在各POLARIS研究中，Vosevi治疗相关的最常见不良反应包括头痛、疲劳、腹泻及恶心。因此，对DAA初治的患者，无论伴或不伴有肝硬化，均可使用Vosevi 8周方案；而既往DAA经治失败患者，可以采用Vosevi 12周方案。

3.   结语

目前在中国获批的丙型肝炎DAA治疗方案，和国际上的最新方案相比，无论是在疗程、有效性或适用人群方面，仍有着比较明显的差距。今后DAA治疗方案肯定会向着泛基因型、短周期、无需基线耐药突变检测的方向发展，并可惠及进展期肝病、合并人类免疫缺陷病毒（HIV）或乙型肝炎病毒（HBV）感染、肾损害、儿童或老年人患者、肝移植后复发等多个特殊人群，使更多的患者受益。