Research Progress in the Effect of Fibroblast Growth Factors on the Recovery of Nerve Injury
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摘要:
成纤维细胞生长因子具有广泛的生物学作用，影响多种细胞的生长、增殖和分化，如血管内皮细胞、成纤维细胞、神经元和星形胶质细胞等，参与生长发育和组织损伤等正常生理和病理修复过程。目前，已有大量研究阐明部分成纤维细胞生长因子具有促进脊髓损伤、外周神经损伤、脑外伤和新生儿缺血缺氧性脑损伤等神经损伤修复的功能。综述成纤维细胞生长因子在神经损伤修复中的作用及相关机制等的研究进展。
Abstract:With extensive biological activities, fibroblast growth factors (FGFs) affect the growth, proliferation and differentiation of a variety of cells, such as vascular endothelial cells, fibroblasts, neurons and astrocytes and are involved in various physiological and pathological repair processes such as growth and development as well as the repair of tissue injury and nerve injury. Currently, a lot of studies have revealed that some FGFs can promote the recovery of nerve injury, such as spinal cord injury, peripheral nerve injury, traumatic brain injury and neonatal hypoxic-ischaemic brain injury. In this paper, the role of FGFs in the recovery of nerve injury and related mechanisms were reviewed.
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神经损伤是最严重的创伤之一，常导致患者运动和感觉功能出现障碍，严重影响患者的身心健康和生活质量，给家庭和社会带来沉重的经济负担。常见的神经损伤包括：脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）、外周神经损伤（peripheral nerve injury，PNI）、脑外伤（traumatic brain injury，TBI）和缺血缺氧导致的神经损伤（hypoxia-ischemia injury，HI）等。目前，寻求更为合理有效的神经损伤治疗药物和策略是创伤修复研究领域的热点，具有重大临床治疗意义和社会价值。成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factors，FGFs）是机体重要的生长因子，可促进细胞增殖、迁移、存活和分化。有研究证实部分FGFs具有神经营养因子（neurotrophic factors，NTFs）和炎症抑制因子等功能，可发挥神经保护作用。本文将综述当前FGFs在SCI、PNI、TBI和HI等神经损伤修复中作用的相关研究进展。
1. 成纤维细胞生长因子概述
FGFs是1973年Armelin首次从小鼠脑垂体提取液中分离纯化出的能促进细胞生长的活性物质。该超家族共有23个成员，在机体许多组织和器官内均有分布。FGFs蛋白可分为旁分泌型和内分泌型，旁分泌型FGFs需要硫酸乙酰肝素作为受体激活的辅因子，包括FGF1~FGF18、FGF20和FGF22等；内分泌型FGFs依赖Klotho协同受体激活受体[1]，包括FGF19、FGF21和FGF23。FGFs与相应的成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptors，FGFRs）结合，引发受体二聚化，活化受体酪氨酸激酶，进而激活细胞内信号通路，发挥其生物学功能。已知，FGFRs包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4等4种[2]。
多种FGFs在促进SCI、PNI和TBI等神经损伤修复过程中均具有重要作用。FGFs不仅可以促进神经细胞的分化和迁移，还可以有效激活细胞内信号通路，促进神经损伤后轴突再生、脱髓鞘、再髓鞘化和血管再生等过程，从而促进神经功能修复。已有研究证实中枢神经损伤后，碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）可通过磷脂酰肌-3激酶/蛋白激酶B（phosphoinositide-3 kinase/protein kinase B，PI3K/PKB）信号通路，参与神经再生和修复过程[3]。此外，bFGF在周围神经损伤修复过程中也扮演着重要角色，可促进轴突近端神经残端产生分支，调控神经元、施旺细胞（Schwann cells，SCs）和成纤维细胞的增殖与分化[4]。Wu等[5]的研究发现酸性成纤维细胞生长因子（acidic fibroblast growth factor，aFGF或称FGF1）在脊髓损伤修复中具有很好的疗效和临床安全性。FGF5 [6]和FGF9 [7]也已被证明分别是运动神经元的NTFs和神经胶质细胞的分化因子。另外，FGF8在早期胚胎期就在中枢神经系统上表达，促进神经系统发育[8]。由上可知，FGFs与神经损伤修复具有重大相关性。
2. 成纤维细胞生长因子与神经再生和修复
2.1 成纤维细胞生长因子在脊髓损伤修复过程中的作用
SCI是各种外伤导致的中枢神经系统最严重的创伤之一，呈高发生率、高致残率和高耗费等特点，常使患者的运动、感觉功能以及自主支配能力丧失。SCI包含2个阶段，即外界因素对脊柱直接机械性损伤以及机械损伤后组织水肿、电解质紊乱、缺血以及炎症发生造成的继发性损伤[9]。继发性损伤是脊髓在急性损伤修复过程中所面临的主要障碍。目前，SCI主要的治疗手段是手术减压、损伤的稳定、二次并发症的预防与管理以及病人的再适应。SCI之后，神经结构和功能的再建是创伤修复领域研究的重点问题。其中，保护神经元和脊髓损伤部位周围的微环境，促进轴突再生和再髓鞘化，抑制胶质瘢痕形成是促进轴突延伸和SCI修复的重中之重。因此，积极探究具有神经保护作用、促进血脊屏障（blood-spinal cord barrier，BSCB）修复、促进轴突再生、促进再髓鞘化、抑制胶质瘢痕形成等治疗药物和策略具有重大的临床治疗意义。
目前，大量研究工作证实多种FGFs具有促SCI修复的作用。研究发现，bFGF对SCI的恢复和重建具有显著作用，可改善SCI后小鼠的运动功能，减少神经细胞凋亡[10-11]。机制研究发现，bFGF可激活PI3K/PKB/糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）信号通路，抑制SCI诱导的内质网（endoplasmic reticulum，ER）应激，减少继发性细胞凋亡[11]；另外，bFGF可降低SCI后神经元内的自噬水平，清除大量堆积的泛素化蛋白，保护神经元[12]，进一步研究发现bFGF通过调控窖蛋白-1（Caveolin-1，Cav-1）增加紧密连接蛋白以及黏附连接蛋白表达，保护BSCB的完整性[10]。另一项研究发现，FGF13可以增强微管稳定性，提高线粒体功能，从而促进轴突再生，促进SCI修复[13]。此外，笔者课题组还根据FGF1的特性成功构建温敏型肝素泊洛沙姆水凝胶载体递送FGF1，从而大大提高FGF1促神经保护和SCI修复的潜力[14]。FGF10是1996年发现的FGFs家族成员，又称为角质细胞生长因子2 [15]。以往研究证实，脑缺血后FGF10表达上调，但内源性FGF10在SCI中的作用尚未报道。笔者课题组最新的研究表明SCI后，FGF10表达水平在神经元和小胶质细胞中明显上调；外源性给予FGF10可通过激活FGFR2和PI3K/PKB通路减少神经元凋亡，促进微管稳定，从而促神经轴突生长[16]。同时FGF10还可抑制Toll样受体4/核因子-kappa B（Toll-like receptor 4/nuclear factor-kappa B，TLR4/NF-κB）信号通路，减少炎症因子肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白细胞介素6（interleukin 6，IL-6）表达，从而减少SCI后神经炎症。由此，笔者课题组证实FGF10在急性SCI后起内源性保护作用[16]。另外，FGF10还能促进神经干细胞的增殖和分化[17]。由上可知，FGFs是SCI修复过程中的重要调控分子，进一步探究FGFs在SCI修复中的作用和机制具有重要应用价值。
2.2 成纤维细胞生长因子在外周神经病变修复中的作用
PNI是由交通事故、暴力、急性压迫和缺血、代谢紊乱等多种原因引起的一类神经创伤[18]。据统计，我国每年新增PNI病例60万~90万，且发病率逐年上升。在PNI的早期和晚期，患者会有肢体瘫痪、感觉功能减退和骨骼肌萎缩等一系列临床表现。PNI后，神经损伤处及其远端会发生瓦勒变性，伴随轴突和髓鞘的崩溃瓦解产生大量的髓鞘碎片。此时，近端的SCs感知这一信号变化并发生去分化，去分化的SCs招募巨噬细胞，协同吞噬并消化堆积的髓鞘碎片。髓鞘碎片的堆积可激发包括巨噬细胞在内的一些免疫性细胞产生并释放炎症因子。这些炎症因子的产生和释放会引起损伤区域微环境稳态遭受破坏，导致氧化应激和凋亡坏死等继发性二次损伤的发生，最终影响轴突生长和髓鞘重塑[19]。因此，髓鞘碎片的清除可为神经再生创造良好的微环境；而且在PNI早期，髓鞘碎片清除的速率和程度将直接决定神经修复的效果和程度。
目前，临床上针对PNI患者的治疗主要采用手术修复的方式。但术后神经功能的恢复效果并不特别理想，常出现吻合口与周围组织形成不同程度的粘连、瘢痕，并产生神经纤维瘤等后遗症。目前认为PNI后损伤区微环境的紊乱、NTFs的缺乏和神经再生困难是造成PNI难修复的主要原因[20]。在PNI修复过程中，轴突再生和髓鞘再生等都需要大量的NTFs。在外周神经系统中，这些NTFs的合成与分泌主要来源于SCs[21]。PNI后，NTFs的含量和表达急剧下调，即损伤神经内部含有的NTFs不足以发挥神经保护作用和促进神经再生的需求，故外源性补充NTFs成为治疗PNI的一种重要策略。FGFs是一种重要的NTFs。目前，已有研究发现多种FGFs参与调控PNI修复过程。研究发现，bFGF可刺激背根神经元和SCs增殖，促进再髓鞘化和血管再生[3]。Li等[22]的研究发现PNI后，bFGF通过调控ER作用，促进SCs的增殖，从而促进脱髓鞘和再髓鞘化过程。进一步研究发现，运用肝素泊洛沙姆温敏型水凝胶共载bFGF和神经生长因子（nerve growth factor，NGF）原位给药治疗PNI，可稳定微管，激活丝裂原活化蛋白激酶/细胞外调节蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases/extracellular regulated protein kinases，MAPKs/ERKs），PI3K/PKB和Janus激酶/信号转导与转录激活因子（Janus kinases/signal transducers and activators of transcription，JAKs/STATs）等信号通路，增强生长因子在促进轴突再生和再髓鞘化中的作用[23]。Ni等[24]的研究发现，将FGF1和神经干细胞结合在神经导管中有利于外周神经的重建。此外，miR-182可以调控FGF9，从而调控SCs的增殖和迁移[25]。
2.3 成纤维细胞生长因子在脑外伤导致的神经损伤修复中的作用
TBI是由外力所致的脑部损伤，具有高致残率和致死率等特点。患者将出现短期或者长期的感觉和运动功能缺失，认知障碍和记忆能力降低等后遗症。根据世界卫生组织的研究预测，TBI将是未来导致成年人意外死亡和残疾的主要因素。TBI包括最初的原发性损伤和脑水肿等级联性继发性损伤。血脑屏障（blood brain barrier，BBB）的破坏是TBI早期的病理改变，是造成继发性脑损伤的重要原因，将导致血液成分进入脑组织，如炎症细胞进入脑组织后增强或诱导局部炎症反应，加剧损伤[26]。因此，保护BBB的完整性和挽救受损神经元是促进TBI修复的关键，也是针对TBI治疗研究重点关注的问题。目前，由于TBI后复杂的病理生理特点，TBI的治疗更多的是采用单独或协同作用于多细胞生存和死亡途径的药物。然而，尽管过去几十年进行了大量的科学研究，目前尚无有效的治疗药物可用于干预脑外伤。
FGFs是干细胞增殖、新皮质发育及成年人神经元成活和生长的重要因素，在大脑的发育和神经再生过程中起到非常重要的作用。目前，已有研究表明多种FGFs参与调控TBI后BBB的修复和神经再生等过程。Wu等[27]的研究表明，FGF1可激活PI3K-PKB-Rac1信号通路，抑制Ras同源基因家族成员A（Ras homolog gene family member A，RhoA）活性，保护TBI后BBB的完整性，促进神经功能恢复。Chen等[28]研究发现，由于与肝素亲和力较低，FGF21可通过FGFR1/β-klotho信号通路上调过氧化物酶体增殖剂激活受体γ（peroxisome proliferators-activated receptor γ，PPAR γ），促进TBI后BBB的修复。此外，bFGF与其受体在中枢神经系统中广泛表达。当中枢神经受损后，bFGF从细胞内释放并发挥神经保护功能。Yoshimura等[29]研究发现TBI后，bFGF高表达或外源性补充bFGF不仅可保护海马齿状回区域的神经元，促进神经再生，也可以保护BBB的完整性[30]。由上可知，TBI后，FGFs对保护BBB的完整性和促进神经再生等过程具有重要作用。相信通过进一步的探索和研究，FGFs有望成为TBI治疗的重要靶点，推进临床上TBI的治疗进程。
2.4 成纤维细胞生长因子在脑卒中神经损伤修复中的作用
脑卒中是指由于脑供血动脉狭窄或闭塞、脑血栓形成和脑出血等脑局部血液循环障碍所导致的神经功能缺损综合征，是最常见和高发的致残和致死性疾病。脑卒中分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，其中缺血性脑卒中占70%~80%。脑卒中患者多伴有脑局部组织不可逆的损害，导致脑组织缺血和缺氧性坏死，最终导致神经元凋亡和功能障碍。脑卒中后，BBB被破坏可诱导脑免疫炎症等反应，从而引起卒中后脑损伤，并在亚急性期加重脑水肿和神经功能损害[31]。脑水肿的程度与神经损伤程度密切相关。因此，如何在脑卒中早期进行有效的干预，保护BBB的完整性，控制脑水肿的程度，对后期脑神经损伤修复具有重大意义。
脑卒中后，FGFs在保持BBB的完整性和促进神经功能恢复方面具有重要作用。有研究表明，外源性补充FGF1或bFGF可介导FGFRs，调控PI3K-PKB-Rac1信号通路，降低RhoA的活性，保护BBB的完整性，从而缓解脑出血导致的二次脑损伤[32-33]。miR-15a可以抑制内皮细胞中内源性bFGF和VEGF表达，抑制血管再生，从而影响脑卒中神经功能恢复[34]。bFGF可以通过激活ERKs和PI3K信号通路，激活miR-134在星形胶质细胞中的表达，降低谷氨酸的浓度，促进星形胶质细胞成熟，从而发挥神经保护功能[35]。张化彪[36]研究发现，脑出血后，机体可应激性释放一些化学成分来刺激bFGF表达，高表达的bFGF在保护神经元、促进胶质细胞分裂、调控脑血流量和血管再生中具有重要作用。进一步研究发现短暂性全脑缺血后，脑室内注射外源bFGF可调控哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路，抑制过度活化的自噬水平，缓解p53线粒体易位，保护海马区域的神经元[37]。研究发现，大脑中动脉暂时性堵塞后，FGF18通过增加梗死区域血流量，减少梗死面积，缓解行为缺陷，而且其治疗效果比bFGF更明显[38]。此外，FGF23含量与卒中的发生发展也息息相关[39]。由上可知，FGFs与脑卒中后神经修复过程具有重要相关性，特别是bFGF。因此，未来研究工作的一个重要方向，即是探讨在脑卒中发生发展过程中，是否可以在脑卒中早期给予一定剂量的FGFs进行干预治疗，从而控制病情的发生发展。希望科学家们针对FGFs对脑卒中的治疗作用进行深入探究，为临床上治疗脑卒中提供新的选择策略。
2.5 成纤维细胞生长因子在新生儿缺血缺氧性脑损伤修复中的作用
新生儿缺血缺氧（neonatal hypoxia-ischemia，NHI）脑损伤是导致新生儿高死亡率和残疾率的重要因素。NHI在发展中国家发生率高达26‰，其中大约10%~20%的脑瘫患儿将在出生后死亡，25%幸存下来的新生儿将出现长期的不可逆的神经系统缺陷，导致神经发育障碍、癫痫和学习障碍等[40]。神经炎症和氧化应激等导致的BBB完整性的破坏和神经细胞的凋亡是NHI脑损伤后神经功能障碍的主要诱导因素[41]。目前，除了轻度低氧治疗可以部分缓解6 h内刚出生的脑损伤新生儿的症状[42]，临床上并未发现其他有效治疗NHI脑损伤的措施。有研究发现，FGFs参与调控NHI脑损伤后神经修复过程。bFGF可以促进齿状回神经元的增殖，促进NHI脑损伤后神经修复[43]。前期研究发现低氧诱导神经干细胞高表达bFGF可以有效诱导神经干细胞分化为神经元和胶质细胞，缓解新生儿脑损伤，促进神经功能恢复[44]。而且，bFGF与多能星形干细胞协同治疗NHI脑损伤也可以有效促进多能星形干细胞迁移至神经损伤区域，缓解NHI导致的认知障碍[45]。进一步研究发现，bFGF可以激活FGFRs信号通路，提高血小板源生长因子受体β（platelet derived growth factor receptor β，PDGFRβ）在周细胞和周细胞来源的成纤维样细胞中的表达，从而保护BBB的完整性，促进梗死区域神经修复[46]。另外，研究发现FGF1可激活Caspase 3和9，剪切多聚ADP-核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）蛋白，调控Caspase-X连锁凋亡抑制蛋白（X-linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP）信号通路级联反应，减少NHI脑损伤诱导的神经元凋亡，部分缓解NHI脑损伤导致的后遗症[47]。由上可知，FGFs在促进NHI脑损伤后神经修复中具有重要作用。
2.6 成纤维细胞生长因子在神经退行性疾病中的作用
神经退行性疾病是人类健康的一大威胁，以渐进性功能障碍和神经元死亡为主要特征，主要包括：阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、帕金森病（Parkinson’s disease，PD）、多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）、肌萎缩性侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）和亨廷顿病（Huntington’s disease，HD）等。随着时间的推移，神经退行性疾病的病情逐渐恶化，最终导致神经系统功能紊乱，引起语言、记忆认知和小脑共济失调等功能性障碍。神经退行性疾病具有多种多样病理生理学特征。目前，治疗神经退行性疾病的药物种类较少，并且仅有延缓病情恶化的效果。因此，随着人口老龄化趋势的进一步发展，探究更为有效的治疗药物迫在眉睫。作为机体重要的生长因子，多种FGFs在中枢神经退行性疾病的治疗中具有重大潜力。研究表明外源性补充FGF1[48]、bFGF[49]和FGF20[50]都能保护多巴胺神经元，增加神经递质释放，有效缓解PD的发生发展进程。Yusuf等[51]研究发现，FGF9可调控ERKs信号通路，抑制纹状体细胞凋亡，缓解HD的发生与发展。目前，FGFs在治疗神经退行性疾病上的作用研究虽有一定进展，但是具体的调控机制还不是特别清楚，这也将是未来研究工作重点突破的目标。
3. 结语和展望
综上所述，FGFs在神经损伤修复上具有广阔的临床应用前景。目前，神经再生与修复的基础理论与临床应用研究已取得显著成果。但是由于神经损伤后多种多样的病理生理改变，调控损伤神经再生与修复的网络极为复杂，因此神经受损后神经再生和功能恢复仍然面临巨大的挑战。作为一种蛋白药物，FGFs在神经再生与修复中具有显著作用，但仍存在很多问题，如当前的研究仅揭示部分FGFs在神经损伤修复中的作用，其他FGFs在神经损伤修复中的治疗潜能及相关机制尚不清楚；同时，FGFs的半衰期较短和稳定性较差等严重限制FGFs的临床应用。为此，研究人员正积极探究如何根据生长因子的特性构建有效的新型载体包载生长因子以解决上述问题。值得注意的是，根据生长因子的特性，复合多种生长因子或协同神经干细胞进行治疗也将是未来神经损伤修复重要的治疗策略，这也将有效扩展FGFs在神经损伤治疗领域的应用。希望通过努力，能够进一步推进FGFs从基础研究走向临床应用，为临床上治疗神经损伤提供更为合理有效的方案。
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