Advances in Research on Bromodomain Inhibitors and Their Applications in Human Diseases
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摘要:
Bromodomains（BRDs）是一类能够特异性识别乙酰化赖氨酸并形成驱动活性转录的蛋白质复合物的保守蛋白结构域，而组蛋白赖氨酸的N端乙酰化或去乙酰化修饰可改变染色质的结构，调控基因的转录激活和转录抑制。BRDs小分子抑制剂能够和乙酰化赖氨酸竞争性地与BRDs的疏水口袋结合，在表观遗传调控中发挥重要作用，在治疗肿瘤、炎症、自身免疫疾病和心血管疾病等方面也显示出巨大的研究潜力。综述BRDs抑制剂及其在疾病治疗中的作用研究进展，为高效、选择性BRDs小分子抑制剂的设计与开发提供参考。
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关键词:
- 表观遗传学 /
- bromodomain /
- 调控机制 /
- 抑制剂 /
- 疾病治疗
Abstract:Bromodomains (BRDs) are a type of conserved protein domains that recognize acetyl-lysine and facilitate the formation of protein complexes that drive active transcription. N-terminal acetylation or deacetylation of histone lysine modifies the structure of chromatin, thereby regulating transcriptional activation and inhibition. Small-molecule inhibitors of BRDs compete with acetyl-lysine in binding the hydrophobic pocket of BRDs, playing important roles in epigenetic regulation and showing great potential in the treatment of tumor, inflammation, autoimmune diseases and cardiovascular diseases. The progress in BRDs inhibitors and their roles in the treatment of diseases, so as to provide reference for the design and development of efficient and selective small-molecule inhibitors of BRDs.
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Keywords:
- epigenetics /
- bromodomain /
- regulation mechanism /
- inhibitor /
- disease treatment
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基因表达的表观遗传（epigenetics）调控是一个动态和可逆的形成正常或疾病状态细胞表型的过程[1]。表观遗传是指DNA序列不发生变化，但基因表达却发生了可遗传的改变。表观遗传的调控机制包括DNA甲基化、组蛋白翻译后修饰（post-translational modifications，PTMs）以及染色质重构等。组蛋白赖氨酸残基尾部的甲基化和乙酰化是PTMs的最主要方式，其中组蛋白乙酰化可精确调节细胞中染色质的结构和组蛋白结合基因的表达[2]。该修饰方式在不引起DNA碱基序列改变的情况下，使基因功能发生可遗传的变化并最终导致表型的变化。
Bromodomains（BRDs）通常存在于参与蛋白-蛋白相互作用（protein-protein interactions，PPIs）的染色质和转录相关蛋白中，是一类能够特异性识别乙酰化赖氨酸（KAc）并形成驱动活性转录的蛋白质复合物的保守蛋白结构域[3]。BRDs小分子抑制剂能够和KAc竞争性地与BRDs的疏水口袋结合，从而阻断或部分阻断KAc在基因转录和调节染色质结构方面的作用。在疾病发生时，含有BRDs的蛋白（bromodomain containing proteins，BCPs）表达水平通常处于失调的状态，提示BRDs可能对疾病发生机制具有关键作用。BCPs与疾病的关联性促进了以药物发现为目标的BRDs抑制剂的开发，尤以BET（bromodomain and extra-terminal）抑制剂的发展最为迅速[4]。
BET家族包含BRD2、BRD3、BRD4和BRDT（bro-modomain testis-specific protein）[5]。BET蛋白在生理状态下执行转录调节功能，调控正常的细胞进程；而在异常状态下，BET蛋白募集各种蛋白质到染色质和转录位点，调节与疾病密切相关的基因转录。以BRD4为例，BRD4在细胞间期以正性转录延伸因子（positive transcription elongation factorb，P-TEFb）依赖性方式募集蛋白质，并通过与RNA聚合酶Ⅱ（RNAP Ⅱ）偶联来调节转录过程，从而促进c-Myc、NF-κB、Aurora B和BCL-2等致癌基因的异常表达（见图 1）。BET蛋白作为转录调控因子，通过调节下游效应蛋白的表达参与疾病的发生、发展，故靶向BET蛋白的抑制剂的成功开发为多种疾病的治疗提供了新的思路和方法。
BRDs家族非BET蛋白中CBP（CREB-binding protein）和p300也非常值得关注，其被开发作为心血管疾病、炎症以及白血病的药理学靶标[6]；与癌症相关的非BET蛋白包括BAZ2A/2B（bromodomain adjacent to zinc finger domain protein 2A/2B）、ATAD2（ATPase family, AAA domain containing 2）、TRIM24（tripartite motif-containing 24）和BRD7/9等。非BET bromodomain抑制剂的研究，有助于阐明非BET蛋白的生物学作用，促进相关新药的开发[7]。新型BRDs小分子抑制剂的研究，使得人们对疾病的调控机制有了更深入的了解，并可能作为表观遗传领域内的新药，为癌症、炎症、自身免疫疾病及心血管疾病等许多临床疾病的治疗，提供极大的帮助[8]。
1. Bromodomains抑制剂
1.1 BET bromodomain抑制剂
2009年三菱制药公开了一系列可抑制BET家族BRD4的甲基三唑并二氮杂䓬类化合物的专利，该类化合物具有抑制肿瘤细胞增殖的活性，且对一些难治性癌症显示出一定的治疗潜力[9]。2010年Filippakopoulos课题组在三菱制药公开的上述专利化合物的基础上发现了第1个具有甲基三唑并二氮杂䓬类骨架结构的选择性BET bromodomain抑制剂JQ1（1），其可抑制睾丸核蛋白（the nuclear protein of the testis，NUT）中线癌（nut midline carcinoma，NMC）模型中细胞的增殖和分化[10]。通过对JQ1与BRD4的结合模型（见图 2）分析发现，JQ1的甲基三氮唑环3位氮原子可与BRD4的KAc识别口袋中的140位天冬酰胺（Asn140）形成关键性氢键，同时三氮唑的2位氮原子通过水分子与97位酪氨酸（Tyr97）形成网状氢键结构。KAc口袋内部稳定存在着6个排列有序的水分子，这些水分子与周围氨基酸形成了一个氢键网络。
BET bromodomain小分子抑制剂与KAc识别口袋的结合对其活性具有关键作用，其化学结构主要包括带有氢键受体的刚性芳香骨架，如三唑并二氮杂䓬、异
BET蛋白家族已日益成为表观遗传领域内的新兴药物靶标，引起了各大制药公司和研究机构的关注。截至2017年3月，已有14个BET bromodomain抑制剂进入临床试验阶段（见表 1）[18]。
表 1 临床在研的BET bromodomain抑制剂Table 1. Inhibitors of BET bromodomain in clinical trials抑制剂 公司 研究阶段 临床试验 适应证 OTX-015 Oncoethix（Merck） Ⅰ期 NCT01713582 急性白血病和其他血液恶性肿瘤 Ⅰ期 NCT02259114 晚期实体瘤 Ⅱ期 NCT02296476 复发性多形性胶质母细胞瘤 CPI-0610 Constellation Ⅰ期 NCT01949883 进行性淋巴瘤 Pharmaceuticals Ⅰ期 NCT02157636 多发性骨髓瘤 Ⅰ期 NCT02158858 急性白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常-骨髓增殖性肿瘤 TEN-010 Tensha Therapeutics Ⅰ期 NCT01987362 实体瘤 Ⅰ期 NCT02308761 急性髓细胞白血病（AML）、骨髓异常综合征 I-BET762 GSK Ⅰ期 NCT01587703 中线癌和其他癌症 Ⅰ期 NCT01943851 血液恶性肿瘤 Ⅱ期 NCT02964507 雌激素受体阳性乳腺癌 RVX-208 Resverlogix Ⅱ期 NCT00768274 血脂异常、动脉粥样硬化、冠心病 Ⅱ期 NCT01058018 动脉粥样硬化、冠心病 Ⅱ期 NCT01067820 冠心病 Ⅱ期 NCT01423188 血脂异常、冠心病 Ⅱ期 NCT01728467 糖尿病 Ⅲ期 NCT02586155 2型糖尿病、冠心病 ABBV-075 AbbVie Ⅰ期 NCT02391480 乳腺癌、多发性骨髓瘤（MM）、非小细胞肺癌、AML INCB 054329 Incyte Ⅲ期 NCT02431260 晚期恶性肿瘤 BMS-986158 Bristol-Myers Squibb Ⅲ期 NCT02419417 三阴性乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌 FT-1101 Forma Therapeutics Ⅰ期 NCT02543879 AML、骨髓异常综合征 BI 894999 BoehringerIngelheim Ⅰ期 NCT02516553 肿瘤 GSK2820151 GSK Ⅰ期 NCT02630251 急性实体瘤、复发性实体瘤 ZEN-3694 Zenith Epigenetics Ⅰ期 NCT02711956 NCT02705469 转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC） GS-5829 Gilead Sciences Ⅰ期 NCT02392611 实体瘤、淋巴瘤 Ⅲ期 NCT02607228 CRPC NMP Peter MacCallum Ⅰ期 NCT02468687 复发性难治性多发性骨髓瘤 1.2 非BET bromodomain抑制剂
目前非BET家族bromodomain抑制剂也逐渐成为研究的热点。大多数非BET蛋白的生物学功能尚未知，故已报道的非BET bromodomain抑制剂常作为分子探针，用来研究各靶标的生物学功能。目前已报道了多种高选择性靶向TRIM24、BAZ2A/2B、BRD7/9和CBP/p300的非BET bromodomain抑制剂。
2014年，美国安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）开发了一种选择性苯并咪唑酮类TRIM24和BRPF1（bromodomain and PHD finger containing 1）双靶点抑制剂IACS-9571（9），其具有较好的细胞活性和药代动力学特征[19]。结构基因组学联盟（SGC）在非BET蛋白研究领域也取得了较大进展。SGC与GSK公司合作开发的GSK2801（10）是首个选择性结合BAZ2A/2B蛋白的抑制剂[20]。BAZ2A/2B是核仁重塑复合体的主要成分，可调节非编码RNA的转录。SGC还通过虚拟筛选开发了BAZ2A/2B选择性抑制剂BAZ2-ICR（11），该化合物具有良好的药效特征[21]。LP99（12）是SGC开发的对BRD7/9有效的抑制剂，其具有较好的选择性和细胞抗增殖活性，对于癌症和炎症的治疗可发挥作用[22]。近期SGC还开发了针对自身免疫疾病的抑制剂CBP30（13），可选择性抑制CBP及其同源蛋白p300。CBP和p300与AML及一系列神经退行性疾病的发生有关[23]。另一个代表性的CBP/p300抑制剂是由Mount Sinai医院开发的Ischemin（14），其可有效阻断CBP与p53结合，并对抑癌基因p53突变引发的多种恶性肿瘤有效[24]。
2. Bromodomains抑制剂在疾病治疗中的作用
2.1 作为抗癌药物
2.1.1 作用于液体瘤
AML是一类与BRDs蛋白相关的液体瘤。侵袭性白血病的形成主要涉及MLL融合基因的染色体易位，而MLL融合体的形成与BRDs蛋白相关。MLL-p300和MLL-CBP融合基因分别由AML染色体t（1;22;11）（q44;q13;q23）和t（11;16）（q23;q13）易位造成。CBP/p300是组蛋白乙酰转移酶（HAT）中重要的大分子蛋白之一，其本身具有乙酰转移酶活性[25]。单核细胞性白血病锌指蛋白（MOZ）也可通过转移到其他基因座，与CBP/p300发生融合。MOZ-CBP/p300融合蛋白通过AML的染色体t（8;16）（p11;p13）相互易位产生。这些含MOZ的嵌合蛋白的赖氨酸乙酰转移酶（KAT）结构域高度保守，表明融合蛋白可通过乙酰化诱导AML（见图 3）。在MLL-CBP和MOZ-CBP融合蛋白中的KAT结构域可通过转录因子（如AML1、c-Myb、GATA-1和CREB）的异常乙酰化促成白血病的发生[26]。
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图 3 CBP/p300乙酰化促进白血病和淋巴瘤发生Figure 3. CBP/p300 acetylation promotes leukemogenesis and lymphomagenesis淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，其中发病率较高的是非霍奇金淋巴瘤（NHL）[27]。弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是NHL最常见的类型，可分为生发中心B细胞（GCB）亚型和活化B细胞（ABC）亚型[28]。临床上发现，ABC亚型是更具侵袭性的变异，其通过NF-κB激活并促进淋巴瘤形成。BET bromodomain抑制剂可抑制包括NF-κB在内的超级增强子介导的转录，用于ABC型DLBCL的治疗。相反，GCB型DLBCL对标准免疫化疗更敏感，常涉及c-Myc、BCL-2或BCL-6等基因的染色体易位[29]。
MM是以骨髓中功能浆细胞的异常增殖为特征的恶性肿瘤，通常导致异常免疫球蛋白表达增多和潜在器官功能障碍[30]。与NHL类似，激活c-Myc和NF-κB靶基因的表达在MM发病机制中起重要作用。此外，转录因子干扰素调节因子4（interferon regulatory factor 4, IRF4）的激活以及白细胞介素-6（interleukelin-6，IL-6）信号传导也能促进MM的发展。
目前，已有多个BET bromodomain抑制剂进入用于血液恶性肿瘤的临床试验。OTX015于2012年进入AML、B细胞淋巴瘤、MM和其他血液恶性肿瘤特异性适应证的临床试验，现已完成口服Ⅰ期临床试验，其Ⅱ期试验在复发性多形性胶质母细胞瘤患者中展开[12]。I-BET151在MLL模型中表现出较好的治疗潜力，其能诱导模型中MLL的细胞周期停滞和凋亡，包括侵袭性小儿急性淋巴细胞白血病（ALL）和成年AML亚型，且对不同MM模型也有效[14]。JQ1在许多MLL和非MLL急性白血病细胞株中产生作用，其在原位MM模型中也表现出很好的疗效并改善了存活率[10]。由Constellation公司开发的CPI-0610于2013年进入用于淋巴瘤治疗的Ⅰ期临床试验，其开展的第2个CPI-0610 Ⅰ期临床试验主要针对具有复发性或难治性MM的患者。
2.1.2 作用于实体瘤
BRDs在实体瘤中作用机制十分复杂，其中一种致癌机制涉及BRD4-NUT融合基因的形成[31]。BRD4-NUT融合基因通过染色体易位产生，这种易位使得位于15号染色体上的NUT基因和19号染色体上的BRD4基因发生融合，少数情况下也可观察到BRD3-NUT融合基因。BRD3-NUT和BRD4-NUT融合基因存在于细胞核内，表明BRDs通过与离散基因座处的乙酰化染色质相互作用从而保留细胞核中的NUT基因。敲除BRD4-NUT和BRD3-NUT基因，导致NMC细胞出现鳞状分化和细胞周期停滞。
BRDs还可与晚期癌症中的致癌驱动基因相互作用。其中CRPC主要受雄激素受体（AR）介导的信号转导途径调节[32]。BRD4直接与AR的N末端结构域相互作用，抑制BRD4可阻碍AR募集到其靶基因，从而阻止AR介导的基因表达。其他BRDs蛋白也作为AR介导的信号转导的共激活因子，经AR拮抗剂刺激后可增强AR活性。CBP蛋白在晚期前列腺癌中高度表达，并直接与AR接触。CBP是AR和各种核信号传导途径（即NF-κB）之间的介质，CBP的调节对于AR转录至关重要。
基于BRD4-NUT和BRD3-NUT基因融合体的研究，Tensha Therapeutics公司开发的BET抑制剂TEN-010于2013年底进入用于实体瘤的Ⅰ期临床试验。研究人员在筛选癌细胞株时发现，有4种神经母细胞瘤细胞对JQ1敏感[33]。此外，GSK公司于2012年始开展I-BET762用于NMC、MM、小细胞肺癌、结肠直肠癌和神经母细胞瘤等癌症的Ⅰ期临床试验[11]。
2.2 作为抗炎药物
炎症是一类十分常见的疾病，过度的免疫应答是许多炎性疾病的主要特征。病原体与免疫系统细胞的相互作用导致炎症基因表达，这种反应虽然对于免疫防御至关重要，但由于炎症蛋白的过度产生，对宿主通常是有害的。炎症反应关键在于激活控制炎症基因调节的信号蛋白和诱导组装引发mRNA表达的核染色质复合物[34]。BRDs蛋白可控制调节炎症基因表达的组蛋白乙酰化依赖性染色质复合物的组装。此外，BRDs蛋白还可选择性调节炎症基因的转录，如BRD4可充当NF-κB的共激活因子增加炎症基因的转录。BRDs抑制剂通过破坏mRNA转录、延伸和剪接所必需的染色质复合物的形成，可有效介导炎症基因的表达[35]。
实验证明，I-BET762可抑制一些重要的促炎因子和趋化因子(如IL-1β、IL-6、IL12、CXCL9和CCL12)在骨髓来源的巨噬细胞中的表达。在LPS诱导的巨噬细胞模型中用I-BET762处理，BRD2、BRD3和BRD4在启动子基因IL-6和TNF处的结合能力显著降低。在LPS诱导和加热灭活的鼠伤寒沙门菌诱导的内毒素休克模型中，I-BET762处理可延长小鼠的寿命[11]。
2.3 作为抗自身免疫性疾病药物
BRDs抑制剂主要治疗Th17细胞异常激活介导的自身免疫性疾病[36]。Th17细胞除高度促炎外，还促进B细胞产生抗体，进而中和入侵的病原体[37]。Th17细胞株通常在IL-23、IL-1、IL-6和TGF-β的共同作用下发生分化，且与IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22等特征性细胞因子的生成相关。Th亚型的过度激活会导致遗传易感性患者的慢性组织炎症，其中Th17细胞迁移到组织中并招募宿主的炎性细胞，可产生持续的炎性伤害。研究显示，几种主要的自身免疫性疾病均与Th17细胞有关，如多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病和结肠炎[38]。
实验证明，针对类风湿关节炎和骨关节炎患者，JQ1可减少细胞因子（TNF-α、IL-1b、IL-6和IL-8）的分泌、基质金属蛋白酶（MMP-1、MMP-3和MMP-13）的表达和成纤维细胞样滑膜细胞的增殖[39]。最近研究发现，选择性抑制CBP和p300可作为自身免疫性疾病的潜在治疗策略[40]。非BET bromodomain抑制剂CBP30能抑制从健康供体和强直性脊柱炎（AS）及银屑病关节炎患者中纯化的CD4+T细胞的IL-17A分泌。实验显示，CPB30对源自健康供体和AS患者的CD4+T细胞基因表达的影响范围较JQ1更窄，并且未产生如JQ1和I-BET762等泛BET bromodomain抑制剂类似的脱靶效应。
2.4 作为抗心血管疾病药物
BRDs抑制剂可作为心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）的潜在治疗药物。缺血性心脏病的主要表现是心肌细胞凋亡，该过程由响应心肌缺血诱导DNA损伤的抑癌基因p53介导[41]，而p53介导的对基因毒性应激的反应通过CBP蛋白调节，CBP具有乙酰转移酶活性，通过乙酰化诱导p53的核转运，从而导致基因的激活。研究人员发现，中度选择性CBP抑制剂Ischemin，可阻断CBP与p53结合，抑制DNA损伤诱导的p53靶基因激活和人类骨癌细胞中的细胞周期停滞，并阻碍DNA损伤应激下的原代新生大鼠心肌细胞的凋亡[24]。
BET bromodomain抑制剂也可作为抗心血管疾病的潜在治疗策略。RVX-208是正在开发的用于治疗CVD的口服活性小分子抑制剂，目前已进入Ⅲ期临床试验。RVX-208可通过BRD4介导的表观遗传机制增加载脂蛋白ApoA-I转录，BRD4可将P-TEFb募集到基因启动子区从而促进转录，而RVX-208选择性结合BRD4二型结构域（BD2）破坏这种相互作用[17]。RVX-208是目前CVD临床开发中唯一的BD2选择性BET bromodomain抑制剂。实验证明，RVX-208可抑制促炎症、动脉粥样硬化和促血栓形成途径，从而降低CVD的风险。
3. 结语
BRDs蛋白通过特异性识别和结合乙酰化赖氨酸，发挥着介导转录调控和染色质重塑等重要生物学功能，是表观遗传学领域研究的热门药物靶标。BRDs抑制剂的研发，为进一步探索BRDs的生物学功能及其参与的疾病途径，提供了极大的帮助。
大量的临床数据显示，BRDs抑制剂对癌症、炎症、自身免疫性疾病及心血管疾病等具有良好的治疗前景，但也存在诸如耐药性、毒副作用等潜在问题。因此，开发多靶点的BRDs抑制剂，如激酶/BRDs小分子抑制剂、HDAC/BRDs小分子抑制剂，可在保持甚至提高药效的前提下，有效降低耐药性和毒副作用。笔者所在课题组将计算机药物辅助设计（computer-aided drug design, CADD）和合理的药物设计技术综合运用于BRDs抑制剂的开发，得到了一系列结构新颖、高活性和高选择性的BRDs蛋白小分子抑制剂，以期为寻找基于表观遗传机制的药物研究奠定基础。
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图 3 CBP/p300乙酰化促进白血病和淋巴瘤发生
Figure 3. CBP/p300 acetylation promotes leukemogenesis and lymphomagenesis
表 1 临床在研的BET bromodomain抑制剂
Table 1 Inhibitors of BET bromodomain in clinical trials
抑制剂 公司 研究阶段 临床试验 适应证 OTX-015 Oncoethix（Merck） Ⅰ期 NCT01713582 急性白血病和其他血液恶性肿瘤 Ⅰ期 NCT02259114 晚期实体瘤 Ⅱ期 NCT02296476 复发性多形性胶质母细胞瘤 CPI-0610 Constellation Ⅰ期 NCT01949883 进行性淋巴瘤 Pharmaceuticals Ⅰ期 NCT02157636 多发性骨髓瘤 Ⅰ期 NCT02158858 急性白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常-骨髓增殖性肿瘤 TEN-010 Tensha Therapeutics Ⅰ期 NCT01987362 实体瘤 Ⅰ期 NCT02308761 急性髓细胞白血病（AML）、骨髓异常综合征 I-BET762 GSK Ⅰ期 NCT01587703 中线癌和其他癌症 Ⅰ期 NCT01943851 血液恶性肿瘤 Ⅱ期 NCT02964507 雌激素受体阳性乳腺癌 RVX-208 Resverlogix Ⅱ期 NCT00768274 血脂异常、动脉粥样硬化、冠心病 Ⅱ期 NCT01058018 动脉粥样硬化、冠心病 Ⅱ期 NCT01067820 冠心病 Ⅱ期 NCT01423188 血脂异常、冠心病 Ⅱ期 NCT01728467 糖尿病 Ⅲ期 NCT02586155 2型糖尿病、冠心病 ABBV-075 AbbVie Ⅰ期 NCT02391480 乳腺癌、多发性骨髓瘤（MM）、非小细胞肺癌、AML INCB 054329 Incyte Ⅲ期 NCT02431260 晚期恶性肿瘤 BMS-986158 Bristol-Myers Squibb Ⅲ期 NCT02419417 三阴性乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌 FT-1101 Forma Therapeutics Ⅰ期 NCT02543879 AML、骨髓异常综合征 BI 894999 BoehringerIngelheim Ⅰ期 NCT02516553 肿瘤 GSK2820151 GSK Ⅰ期 NCT02630251 急性实体瘤、复发性实体瘤 ZEN-3694 Zenith Epigenetics Ⅰ期 NCT02711956 NCT02705469 转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC） GS-5829 Gilead Sciences Ⅰ期 NCT02392611 实体瘤、淋巴瘤 Ⅲ期 NCT02607228 CRPC NMP Peter MacCallum Ⅰ期 NCT02468687 复发性难治性多发性骨髓瘤 
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