人肝CYP450酶含量与活性研究进展

高洁; 乔海灵

人肝CYP450酶含量与活性研究进展

高洁,
乔海灵^,

郑州大学临床药理研究所，河南郑州 450052

基金项目:

国家自然科学基金 81473279

国家自然科学基金 81673507

详细信息

作者简介:
乔海灵：医学博士，药理学二级教授，博士研究生导师，郑州大学学科特聘教授，享受政府特殊津贴专家。现任郑州大学医学实验中心副主任、郑州大学临床药理研究所所长，兼任中国药理学会常务理事、化疗药理专业委员会副主任委员兼秘书长、药物代谢与药物动力学专业委员会委员等。主要从事药物代谢与药物动力学、肿瘤代谢易感性研究等，主持完成国家“十二五”规划重大新药创制科技重大专项，已获得新药临床研究批件并已完成Ⅰ期临床研究，Ⅱ期临床研究正在进行中；近年来建立了具有较大规模的体外人肝药物代谢研究平台，在CYP450定量、活性及影响因素研究方面做了一些开拓性的工作；发现肝癌病人CYP2E1代谢活化亚硝胺活性增高，提出了“肝癌代谢易感性”假说，并经动物实验得以初步证明。现主持在研国家自然科学基金项目面上项目3项等；共发表研究论文186篇，包括JCR一区论文20余篇；出版教材、专著21部，包括主编全国十一五、十三五规划教材《临床药理学》（第一版、第二版）；主持获得省部级科技进步二等奖3项等

通讯作者:
乔海灵，博士，教授，博士生导师；研究方向：药物代谢与药物动力学；Tel:0371-66658363；E-mail:qiaohl@zzu.edu.cn

中图分类号: R969.1
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出版历程
- 录用日期: 2018-07-17
- 网络出版日期: 2023-02-21
- 刊出日期: 2018-08-24

Research Progress in the Content and Activity of Cytochrome P450 in Human Liver

GAO Jie,
QIAO Hailing^,

Institute of Clinical Pharmacology, Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, China

摘要

摘要:
肝脏药物代谢是药物动力学的重要环节，细胞色素P450（CYP450）是肝脏的主要药物代谢酶，参与临床70%~80%常用药物的代谢。CYP450酶含量、活性的个体差异是导致药物效应存在个体差异的主要原因。笔者结合所在课题组的新近研究结果和相关文献，对人肝CYP450酶的生理含量、活性及其个体差异、CYP450系统表型的变化过程以及酶含量和基因多态性等对药物代谢的影响研究进展进行综述，以期为相关临床研究提供参考。
- 细胞色素P450氧化酶 /
- 含量 /
- 活性 /
- 个体差异 /
- 基因多态性
Abstract:
Hepatic drug metabolism is a vital part of pharmacokinetics. Cytochrome P450 oxidase (CYP450) is the major drug metabolic enzyme in liver that is involved in the metabolism of 70%~80% of commonly used drugs in the clinic. Individual differences in the content and activity of CYP450 enzyme are the main causes of individual differences in drug effects. Based on the author's recent research results and literature reports, the effects of physiological content, activity and individual differences of human liver CYP450 enzyme, phenotype changes of CYP450 system, enzyme content and gene polymorphism on drug metabolism were reviewed, so as to provide reference for related clinical study.
- cytochrome P450 oxidase /
- content /
- activity /
- individual variation /
- polymorphism

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细胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）是主要分布于肝微粒体的药物主要代谢酶，参与脂肪酸、类花生四烯酸等多种内源性物质及药物、毒物、致癌物、前致癌物等外源性化合物的代谢^[1-2]，其主要包括CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4、CYP3A5等，参与70% ~ 80%临床常用药物的代谢^[3-4]。CYP450含量和活性影响药物在体内的代谢消除，其个体差异是导致药物效应差异的主要原因。性别^[5-7]、年龄^[5-7]、种族^[7-9]、抽烟^[6]、饮酒^{[5, 10]}、细胞色素b₅^{[7, 11]}、NADPH-细胞色素P450还原酶（POR）^[12-13]、基因多态性^{[8, 10, 14-17]}等众多因素可影响CYP450含量和活性。因此，确定人肝CYP450含量与活性的个体差异及影响因素，是研究药物代谢机制和实现个体化用药的重要基础。

目前药物代谢研究方法主要包括体内、体外研究。体内研究多通过CYP450探针药物的体内药动学来反映代谢情况，即将药动学的个体差异归因于药物代谢差异，如CYP450基因多态性影响药物代谢的结论多由此获得^[18-19]。但体内药动学除受代谢影响外，亦受吸收、分布和排泄过程的影响^[20-21]。体外研究多停留在肝微粒体、肝细胞、重组酶等代谢体系中^[22-23]。由于标本数量所限，肝微粒体研究难以涉及CYP450代谢活性的个体差异及影响因素^[24-25]，重组酶难以反映肝脏的实际状况^[26-27]。此外，上述研究仅涉及体内或体外单一层面的药物代谢，缺乏药物代谢由CYP450酶水平至体内水平的动态变化过程。

尽管根据CYP450基因型制定用药方案已被广泛应用，但基因变异如何引起体内代谢改变（表型变异）的过程尚知之甚少^[28]。CYP450的表型可分为酶、微粒体、肝组织、肝脏和整体等不同水平表型，分别表示CYP450在相应水平体系中酶的含量和代谢活性，通称为CYP450的系统表型（systemic phenotype）^[29-30]。目前，尚缺乏CYP450系统表型的研究，这阻碍了对CYP450基因型影响药物代谢机制的深入了解，如CYP450的内在活性（intrinsic activity）应是酶水平的活性表型，而非传统上以微粒体水平表示的酶活性等^[5]。因此，研究CYP450系统表型，对阐明其基因型与不同水平表型间的关系十分必要。

1. CYP450含量

CYP450含量可明显影响药物代谢活性，酶含量的个体差异是引发药物代谢个体差异的重要因素之一^[31-32]。人体肝CYP450含量个体差异较大，不同个体含量差异倍数可高达数百倍乃至上千倍^[5]，且CYP450含量对药物代谢活性的影响也存在明显的个体差异^[6]；另外，CYP450含量在研究药物-药物相互作用中也发挥着重要作用^[33]。因此，CYP450含量一直是药物代谢和药物动力学研究的热点之一，确定CYP450含量的个体差异，具有重要的理论和实际意义^[34]。

尽管，至今已有多个研究团队对CYP450进行了定量研究，但大多存在测定方法不准确、测定种类有限、样本数量较小及样本背景资料不清等问题^{[10, 33, 35-38]}。目前广泛接受的CYP450定量结果是来自1994年Shimada团队对30例日本人及30例高加索人肝微粒体的7种CYP450进行定量分析的报道（见图 1a）^[39]，其作为正常人生理数据被广泛引用。但该研究也存在如下不足：1）肝标本来源多为肝癌或病史不清患者；2）定量方法为Western blotting，准确性较差；3）种类偏少，仅涉及7种CYP450；4）抗体特异性较差，未再细分CYP2C和CYP3A。因此，采用准确定量方法确定较大样本的正常人肝CYP450的生理含量很有必要。

图 1 常人肝微粒体10种CYP450含量的构成比

a：Shimada团队采用Western blotting对CYP450的定量（n=60）^[39]；b：笔者研究团队对CYP450 mRNA的相对定量（n=100）^[5]；c：笔者研究团队采用SID-MRM-MS对CYP450的绝对定量（n=100）^[5]

Figure 1. Component ratio of 10 CYP450 isoforms in normal human liver microsomes

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近年来，笔者研究团队采用稳定同位素稀释内标-多反应监测-质谱技术（SID-MRM-MS）对100例中国人正常肝的10种CYP450蛋白的生理含量进行测定，同时还对mRNA表达水平进行定量（见图 1b、1c）^[5]。结果表明，10种CYP450蛋白的绝对含量（中位数）差异较大，为4.6（CYP2B6）~ 102.0 nmol·g^-1（CYP2E1）；CYP3A4蛋白含量的个体差异最大（129倍），其余CYP450蛋白含量的个体差异为11倍（CYP2C8）~ 100倍（CYP3A5）；CYP2E1蛋白含量的占比最高，占所测定10种CYP450蛋白含量的24.8%。另外，10种CYP450 mRNA中CYP2A6 mRNA含量的个体差异最大（168倍），其余CYP450的mRNA个体差异为8倍（CYP2C9）~ 122倍（CYP3A4）；CYP2E1的mRNA占比最高，占所测定10种CYP450 mRNA的44.4%。但分析10种CYP450 mRNA含量与蛋白含量的相关性发现，仅有CYP1A2（r = 0.244，P＜0.05）和CYP2A6（r = 0.371，P＜0.01）mRNA与蛋白显著相关。正常人肝CYP450主要亚型蛋白的生理数据对药动学研究具有重要价值。

另外，笔者研究团队还探讨了肝组织、肝脏、整体水平CYP450的生理含量（见图 2）^[5]。肝组织、肝脏及整体水平含量系指CYP450分别在肝组织、整个肝脏和整个机体水平的含量。肝组织、肝脏及整体水平10种CYP450的含量（中位数）分别为0.2（CYP2B6）~ 3.4 nmol·g^-1（CYP2E1）、0.3（CYP2B6）~ 4.3 mmol·g^-1（CYP2E1）、4.8（CYP2B6）~ 77.8 nmol·kg^-1（CYP2C9）。肝组织、肝脏及整体水平含量个体差异最大的均为CYP3A5（261倍、263倍及232倍），CYP2C19在肝组织和整体水平差异最小为14倍、15倍，而在肝脏水平CYP2C8个体差异最小为21倍。从10种CYP450含量构成比分析可见，不同水平每种CYP450含量构成比相似（见图 2），其中CYP2C9和CYP2E1构成比最高，分别占22.4% ~ 25.1%和23.0% ~ 24.8%，CYP3A5、CYP3A4及CYP1A2构成比相对较高，分别占10.3 ~ 12.2%、10.0% ~ 12.0%及10.3% ~ 10.7%，CYP2B6最低约2%以下（1.1% ~ 1.7%）。上述肝组织、肝脏、整体水平CYP450含量的系统表型及其个体差异，为研究CYP450活性的系统表型及其个体差异奠定了重要基础。

图 2 正常人肝微粒体10种CYP450含量（n=100）和活性（n=105）的系统表型

a：基因型；b：酶水平；c：微粒体水平；d：肝组织水平；e：肝脏水平；f：整体水平
Con：CYP450酶浓度；MPPGL：每克肝组织中微粒体含量；LW：肝质量；BW：体质量；Q_h：肝血流量；f_{u, p}：药物血浆蛋白游离率；R_B：全血血浆药物浓度比；CC：校正系数；CL_E：酶水平清除率；CL_M：微粒体水平清除率；CL_LT：肝组织水平清除率；CL_L：肝脏水平清除率；CL_H：整体清除率

Figure 2. Systemic phenotype of the content (n=100) and activity (n=105) of 10 CYP450 isoforms in normal human liver microsomes

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综上所述，与既往研究相比，笔者研究团队对CYP450的定量结果具有如下优势：1）病史清楚，肝标本来源多为肝血管瘤患者；2）定量更准确，SID-MRM-MS较Western blotting等其他定量方法更为准确；3）特异性好，能根据特异性肽段准确区分每种CYP450；4）种类较多，包含10种CYP450；5）提供了CYP450含量的系统表型。因此，笔者研究团队所提供的正常人肝CYP450主要亚型的生理含量更为全面、准确、可靠，对人肝药物代谢及其个体差异研究具有重要价值。

2. CYP450活性

CYP450药物代谢活性的个体差异可通过影响体内药动学改变，从而导致药物有效性和安全性的个体差异^[40-41]。因此，确定CYP450药物代谢活性及其个体差异有助于指导个体化用药^[42-43]。

目前，已有大量关于CYP450药物代谢活性与个体化用药的研究，但尚存在以下不足：1）肝标本来源多为肝癌或病史不清患者^{[7, 44-49]}；2）样本量较小，代表性差^[45-48]；3）多数仅涉及CYP450代谢底物的转化率^{[7, 46, 50-51]}，而缺乏酶动力学参数；4）把药动学的个体差异直接归因于CYP450基因多态性^[18-19]；5）仅涉及体外代谢体系中单一体系（微粒体、肝细胞、重组酶）的代谢活性^[22-23]。

传统上，CYP450药物代谢活性往往以微粒体水平的活性表示，即以每毫克微粒体蛋白代谢探针药物的活性表示。然而，由于不同个体每毫克微粒体蛋白所含的同种CYP450含量不同，所以微粒体水平的活性不能代表其真正活性^[5]。如CYP2B6*6个体的单位微粒体蛋白代谢安非他酮的活性显著低于CYP2B6*1个体，而CYP2B6*6个体的单位CYP2B6代谢安非他酮的活性与CYP2B6*1个体则无显著差异，表明CYP2B6*1与CYP2B6*6真正活性无显著差异^[32]。显然，传统的CYP450微粒体水平活性不能代表其真正活性，该表示方法存在明显缺陷。目前，几乎所有关于CYP450活性的研究均是基于微粒体水平，这会导致对CYP450真正活性的错误理解而影响到药物个体差异机制的研究。

CYP450的真正活性应该用酶水平活性来表示，即单位CYP450酶代谢相应探针药物的活性。近年来，笔者研究团队确定了105例中国人正常肝10种CYP450不同水平（酶、微粒体、肝组织、肝脏、整体）对探针药物的代谢活性及个体差异^{[6, 29-30, 52]}，即CYP450活性的系统表型及个体差异。结果表明，10种CYP450对相关探针药物的米-曼氏常数（K_m）个体差异相对较小，为3倍（CYP2E1）~ 40倍（CYP2D6）；10种CYP450酶水平的最大反应速度（V_max）及内在清除率（CL_int）个体差异较大，分别为9倍（CYP1A2）~ 1 697倍（CYP3A4）及23倍（CYP2E1）~ 625倍（CYP3A4）。另外，10种CYP450微粒体水平的V_max及CL_int个体差异也较大，分别为6倍（CYP2C9）~ 387倍（CYP2A6）及20倍（CYP1A2）~ 622倍（CYP2C19）。显然，酶水平活性与传统的微粒体水平活性有明显不同，可揭示CYP450真正内在活性，这将有助于研究酶活性个体差异机制及其影响因素。

此外，笔者研究团队还研究了CYP450在肝组织、肝脏、整体水平的药物代谢活性，即单位肝组织、整个肝脏及整个机体代谢探针底物的清除率^[29-30]。结果发现，肝组织、肝脏、整体水平CYP450药物代谢活性存在明显的个体差异，105例患者中差异倍数最大的分别为CYP2D6（481倍）、CYP2D6（465倍）、CYP2C8（323倍），差异倍数最小的均为CYP2E1（31倍、31倍及28倍）（见图 2）。本研究显示了CYP450活性的系统表型及个体差异，具有重要的应用价值。

相对而言，笔者研究团队上述研究具有如下优势：1）肝标本来源病史清楚，多为肝血管瘤患者；2）样本量大，代表性强；3）酶活性准确，用酶动力学参数（V_max、K_m、CL_int）表示；4）自下而上（bottom up）地确定了CYP450活性的系统表型及其影响因素。通过确定不同水平CYP450活性及其个体差异，从分子到整体全面系统展示了CYP450的活性，为个体化用药奠定了坚实的基础。

3. CYP450含量、活性的影响因素

已有研究显示，众多因素可影响CYP450的含量及其活性。例如，女性CYP1A2、CYP2D6微粒体水平活性显著低于男性^[5-7]；随年龄增长，CYP3A5微粒体水平含量均显著升高，CYP2C19及CYP2E1微粒体水平活性显著降低^[5-7]；抽烟者CYP1A2及CYP2D6微粒体水平活性显著升高^[6]；饮酒对CYP450微粒体水平含量及活性无显著影响^{[5, 10]}；不同种族CYP2B6微粒体水平含量不同，西班牙人含量相对较高，高加索人次之^[9]；细胞色素b5的含量可影响CYP1A2、CYP2B6及CYP2E1微粒体水平活性^{[7, 11]}；POR的含量及基因多态性显著影响CYP2B6、CYP2C8、CYP2C19、CYP2E1微粒体水平活性^[12-13]。

近期笔者研究团队较为系统地研究了人CYP450基因多态性对其含量和活性的影响，具体结果见表 1。

表 1 基因多态性对正常人肝微粒体10种CYP450含量和活性的影响^[5]

Table 1. The effect of gene polymorphism on the content and activity of 10 CYP450 isoforms in human liver microsomes

CYP450	突变位点	基因型	n	K_m/（μmol·L^-1）	微粒体水平活性		酶水平活性		CYP450含量/（nmol·g^-1）
CYP450	突变位点	基因型	n	K_m/（μmol·L^-1）	V_max-HLM/ pmol·min^-1·mg^-1）	CL_int-HLM/ μL·min^-1·mg^-1）	V_max-CYP450/ pmol·min^-1·pmol^-1）	CL_int-CYP450/ （μL·min^-1·pmol^-1）	CYP450含量/（nmol·g^-1）
CYP1A2	2159G＞A	GG	71	58.8	786.0	13.5	19.1	0.32	42.5
		GA	16	44.4	791.0	16.9	16.0	0.32	53.3
		AA	2	38.9	736.0	19.1	48.5^*#	1.20^*#	15.8^*#
	5347C＞T	CC	66	59.2	767.0	13.4	18.8	0.31	42.6
		CT	16	41.9	755.0	16.4	16.0	0.32	51.4
		TT	2	39.8	736.0	19.1	48.5^*#	1.20^*#	15.8^*#
CYP2A6	^4*	^1/^1	78	2.5	358.0	150.0	21.4	8.80	16.1
	^4*	^1/^4	12	1.3	56.9^***	44.8^**	10.6^**	5.80	7.8^**
	^9*	^1/^1	56	2.6	394.0	152.0	19.6	7.20	18.7
		^1/^9	31	1.6	300.0^*	135.0	22.9	12.30^**	12.5^**
		^9/^9	3	1.5	214.0	132.5	21.4	15.10	8.4
CYP2B6	785A＞G	AA	52	65.6	59.4	0.8	10.2	0.11	4.1
		AG	26	81.3	46.4	0.6^*	5.1	0.053	5.2
		GG	4	69.4	63.7	0.9	19.1	0.27	3.5
CYP2C9	^3*	^1/^1	87	217.2	259.0	1.2	2.5	0.012	99.1
CYP2C9	^3*	^1/^3	5	273.6	176.0^**	0.5^**	3.2	0.000 76	55.5^*
CYP2D6	100C＞T	CC	29	24.4	113.3	5.6	5.1	0.22	21.7
		CT	19	28.1	116.7	4.4	5.8	0.23	21.9
		TT	42	53.0	114.4	1.8^***##	6.7	0.15^*#	15.1^**#
	1661G＞C	GG	45	53.5	108.0	1.6	6.5	0.12	14.6
		GC	33	25.5	113.4	4.8^***	5.6	0.23^**	22.1^**
		CC	11	25.7	103.1	4.9^**	4.7	0.20	21.6^*
CYP2E1	-1293G＞C	GG	58	52.6	538.6	10.9	5.4	0.10	108.9
		GC	26	52.6	546.3	11.1	6.8	0.12	100.0
		CC	6	50.9	380.0	9.1	7.6	0.11	58.7^#
	-333T＞A	TT	36	52.2	570.4	11.0	5.4	0.10	113.1
		TA	38	53.6	542.3	11.2	5.6	0.12	101.8
		AA	16	50.1	475.0	9.7^*	7.2	0.14	79.5^*
	7632T＞A	TT	55	52.1	541.8	10.8	5.7	0.10	108.1
		TA	26	52.6	545.0	11.0	5.4	0.11	104.1
		AA	9	51.3	403.5	9.6	7.4	0.13	72.6^**#
CYP3A5	6986A＞G	AA	8	2.6	1 341.0	570.0	3.8	1.90	376.0
		AG	37	2.2	995.0	491.0	5.9	2.40	170.0^**
		GG	45	1.7	742.0^**##	424.0	34.1^***###	27.70^***###	17.8^***###
注：与野生纯合子比较：^P＜0.05，^P＜0.01，^**P＜0.001；与突变杂合子比较，^#P＜0.05，^##P＜0.01，^###P＜0.001；HLM：人肝微粒体

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3.1 CYP450基因多态性对其含量的影响

迄今有关CYP450基因多态性对其含量影响的报道较少。已有研究发现，CYP2A6 *4、CYP2D6 *10、CYP3A5 *3突变可分别显著降低CYP2A6、CYP2D6、CYP3A5的含量^{[8, 10, 14-17]}，CYP3A4 *22突变可显著降低CYP3A4的含量^[22]，而CYP2B6 *6突变对CYP2B6的含量的影响则报道不一^{[31, 53]}。目前，已有研究涉及CYP450种类和突变位点的均较少，且样本量较小，至今尚缺乏在大样本人肝标本中CYP450基因多态性对其含量影响的系统研究与评价。

近年来，笔者研究团队系统研究了100余例正常中国人10种CYP450突变率大于1%的25个多态性位点对其蛋白含量的影响（见表 1）^[5]。结果发现，11个多态性位点显著影响蛋白含量，大多数基因突变可使相应CYP450表达减少，少数突变可使表达增加。仅CYP2D6 1661G > C突变可导致CYP2D6含量显著升高，升高约50%；其余多态性位点（CYP1A2 2159G > A、CYP1A2 5347C > T、CYP2A6 *4、CYP2A6 *9、CYP2C9 *3、CYP2D6 100C > T、CYP2E1 -1293G > C、CYP2E1 -333A > G、CYP2E1 7632T > A、CYP3A5 6986A > G）均导致相应CYP450含量显著降低，CYP3A5 6986GG个体CYP3A5的含量降低最显著，分别较CYP3A5 6986AA及CYP3A5 6986AG个体降低了95.3%及89.5%。鉴于CYP450含量可显著影响其药物代谢活性，提示CYP450基因多态性对药物代谢影响的机制为有的CYP450基因多态性是通过影响酶的表达而影响酶活性。

3.2 CYP450基因多态性对其活性的影响

目前，CYP450基因多态性可影响药物代谢活性而造成个体差异已得到广泛认可，“测基因定方案”已成为共识。众多研究已证实，可通过测定CYP2C9及VKORC1的基因型制定华法林的用药方案，也可通过CYP2C19的基因型制定氯吡格雷的用药方案，还可通过CYP2D6的基因型制定去甲替林的用药方案^{[42-43, 54-56]}。但上述研究多将体内药动学差异归因于相关药物代谢酶等的基因多态性，由于药动学除受代谢影响外，还受吸收、分布及排泄的影响，因此，将体内药动学差异直接归因于基因多态性存在明显不足，如CYP450同一基因型的不同个体也存在明显的个体差异^[6]，这也在一定程度上影响了“测基因定方案”的准确性。要明确CYP450基因多态性对药物代谢影响，需要在体外直接研究具有不同基因多态性的人肝CYP450对探针药物代谢的影响。但目前尚缺乏体外CYP450基因多态性对药物代谢活性影响的系统研究，且多在肝微粒体水平，而不是在酶水平，这存在明显缺陷^[30]。

近年来，笔者研究团队比较了10种CYP450的25个多态性位点分别对其微粒体水平活性和酶水平活性的影响（见表 1）^[5]。结果发现，在微粒体水平上，8个多态性位点可显著影响活性，仅CYP2D6 1661G > C位点突变可导致CYP2D6活性显著升高，升高约200%，其余多态性位点（CYP2A6 *4、CYP2A6 *9、CYP2B6 785A > G、CYP2C9 *3、CYP2D6 100C > T、CYP2E1 -333A > G、CYP3A5 6986A > G）突变后均导致相应CYP450活性显著降低，CYP2A6 *1/*4个体CYP2A6的活性降低最显著，较CYP2A6*1/*1个体降低了70.1%。在酶水平上，有7个多态性位点可显著影响酶水平活性，5个多态性位点（CYP1A2 2159G > A、CYP1A2 5347C > T、CYP2A6 *9、CYP2D6 1661G > C、CYP3A5 6986A > G）突变可导致相应CYP450的活性显著升高，CYP3A5 6986GG个体CYP3A5的活性升高最显著，分别较CYP3A5 6986AA及CYP3A5 6986AG个体升高了13.6倍及10.5倍；2个多态性位点（CYP2A6 *4、CYP2D6 100C > T）突变可导致相应CYP450的活性显著降低，CYP2A6 *1/*4个体CYP2A6的活性降低最显著，较CYP2A6 *1/*1个体降低了50.5%。

基因多态性对CYP450代谢活性的影响在酶和微粒体2个水平明显不同。通过分析发现，7个多态性位点（CYP1A2 2159G > A、CYP1A2 5347C > T、CYP2A6 *4、CYP2A6 *9、CYP2C9 *3、CYP2E1 -333T > A、CYP3A5 *3）通过影响CYP450的含量而导致其对微粒体水平活性和酶水平活性的影响有所不同（见表 1）^[5]。CYP2A6 *4对CYP2A6微粒体水平活性及酶水平活性仅表现在影响程度不同，属量的差异；其余6个多态性位点则表现为质的不同，如CYP1A2 2159G > A突变在微粒体水平显示活性无显著改变，在酶水平则显示活性增高，CYP3A5 6986A > G突变在微粒体水平显示活性降低，在酶水平则显示活性增高。显然，CYP450基因多态性对酶水平代谢活性的影响是其真正影响，对微粒体水平活性的影响则涵盖了酶含量变化的因素。

综上所述，传统上关于CYP450活性及个体差异的研究多基于微粒体水平，但这并非CYP450的真正活性；笔者研究团队提供了CYP450酶水平的真正活性及系统表型，并评价了基因多态性对CYP450内在活性的影响，指出对酶水平内在活性的影响有别于微粒体水平。这将有助于正确理解CYP450代谢活性个体差异的影响因素。

3.3 CYP2D6基因多态性对其活性系统表型的影响

尽管基因多态性对CYP450活性的影响已有大量报道，并已成功用于临床个体化用药^{[42-43, 54-56]}，但尚鲜见其对CYP450活性系统表型（分子表型、亚细胞表型、组织表型、器官表型、整体表型）影响的研究报道。目前，在体外和体内的研究中，有关基因多态性对CYP450活性的影响往往不一致，例如，体外研究发现，CYP2D6 *4基因多态性可导致CYP2D6活性丧失^[57]；而体内研究表明，CYP2D6 *4基因多态性与他莫昔芬治疗绝经后乳腺癌患者的疗效无关^[58]。笔者研究团队研究发现，肝癌患者体外肝微粒体CYP2A6、CYP2B6和CYP3A4/5的活性未发生改变，CYP2C9和CYP2D6的活性增高，但体内研究结果显示CYP2A6、CYP2B6和CYP3A4/5的活性降低，CYP2C9和CYP2D6的活性未发生改变^[29]。因此，有必要探讨基因多态性如何影响活性系统表型。

近年来，笔者研究团队研究了90例正常人肝CYP2D6基因多态性对其活性系统表型的影响（见图 3）^[30]。结果发现，尽管CYP2D6 100C > T突变导致各个水平活性系统表型的活性降低，CYP2D6 1661G > C突变导致各个水平活性系统表型的活性升高，但各个水平表型活性变化程度却明显不同。与CYP2D6 100CC个体相比，CYP2D6 100TT个体的酶水平活性降低30.0%，而微粒体、肝组织、肝脏及整体水平活性均降低约70.0%；CYP2D6 100CT个体的酶水平活性无显著改变，而微粒体、肝组织、肝脏及整体水平活性均降低约20.0%。与CYP2D6 1661GG个体相比，CYP2D6 1661GC个体的酶水平活性增加2.00倍，微粒体、肝组织活性及肝脏水平活性均增加约3.15倍，整体水平活性增加3.28倍；CYP2D6 1661CC个体的酶、微粒体、肝组织、肝脏及整体水平活性分别增加1.66倍、3.10倍、3.75倍、4.17倍及3.69倍。

图 3 CYP2D6基因型（100C>T及1661G>C）对其活性系统表型（酶、微粒体、肝组织、肝脏和整体）的影响（n=90）^[30]

Con：CYP450酶浓度；MPPGL：每克肝组织中微粒体含量；LW：肝质量；BW：体质量；Q_h：肝血流量；f_{u, p}：药物血浆蛋白游离率；R_B：全血血浆药物浓度比；CC：校正系数

Figure 3. The effect of CYP2D6 genotype (100C>T and 1661G>C) on the systemic phenotype of its activity (enzyme, microsome, liver tissue, liver and organisma) (n=90)

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显然，CYP2D6基因多态性对活性系统表型影响不一，这可能由于不同水平表型活性的影响因素不一所致。因此，了解并阐明基因多态性影响活性系统表型的动态变化过程，对探讨药物代谢变化机制很有必要。

4. 结语

综上所述，肝脏药物代谢是体内药物动力学的重要环节，CYP450作为肝脏最重要的药物代谢酶参与了临床大多数药物的代谢，其代谢活性强弱在一定程度上决定了体内药物消除的快慢，也是引起体内药动学个体差异的重要因素。根据药动学特点制定临床用药方案已广为人知，但对CYP450药物代谢活性影响因素研究尚有诸多不足。本文结合笔者近年来建立的具有较大肝样本量的体外人肝药物代谢技术平台，提供了10种主要CYP450的生理含量和活性及其个体差异，指出了传统的以微粒体水平表示的酶活性存在明显不足，酶水平活性才是CYP450的真正活性；提出了CYP450不同水平活性表型的变化过程，即系统表型，包括分子表型、亚细胞表型、组织表型、器官表型、整体表型等；还探讨了CYP450含量和基因多态性对药物代谢活性的影响，提出CYP450基因多态性对其微粒体水平活性的影响有的是通过影响酶含量而实现的。总之，通过对人肝CYP450含量与活性的系统研究，为研究药物代谢机制及实现个体化用药奠定了重要基础。

图 1 常人肝微粒体10种CYP450含量的构成比

Figure 1. Component ratio of 10 CYP450 isoforms in normal human liver microsomes

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图 2 正常人肝微粒体10种CYP450含量（n=100）和活性（n=105）的系统表型

Figure 2. Systemic phenotype of the content (n=100) and activity (n=105) of 10 CYP450 isoforms in normal human liver microsomes

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图 3 CYP2D6基因型（100C>T及1661G>C）对其活性系统表型（酶、微粒体、肝组织、肝脏和整体）的影响（n=90）^[30]

Figure 3. The effect of CYP2D6 genotype (100C>T and 1661G>C) on the systemic phenotype of its activity (enzyme, microsome, liver tissue, liver and organisma) (n=90)

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表 1 基因多态性对正常人肝微粒体10种CYP450含量和活性的影响^[5]

Table 1 The effect of gene polymorphism on the content and activity of 10 CYP450 isoforms in human liver microsomes

CYP450	突变位点	基因型	n	K_m/（μmol·L^-1）	微粒体水平活性		酶水平活性		CYP450含量/（nmol·g^-1）
CYP450	突变位点	基因型	n	K_m/（μmol·L^-1）	V_max-HLM/ pmol·min^-1·mg^-1）	CL_int-HLM/ μL·min^-1·mg^-1）	V_max-CYP450/ pmol·min^-1·pmol^-1）	CL_int-CYP450/ （μL·min^-1·pmol^-1）	CYP450含量/（nmol·g^-1）
CYP1A2	2159G＞A	GG	71	58.8	786.0	13.5	19.1	0.32	42.5
		GA	16	44.4	791.0	16.9	16.0	0.32	53.3
		AA	2	38.9	736.0	19.1	48.5^*#	1.20^*#	15.8^*#
	5347C＞T	CC	66	59.2	767.0	13.4	18.8	0.31	42.6
		CT	16	41.9	755.0	16.4	16.0	0.32	51.4
		TT	2	39.8	736.0	19.1	48.5^*#	1.20^*#	15.8^*#
CYP2A6	^4*	^1/^1	78	2.5	358.0	150.0	21.4	8.80	16.1
	^4*	^1/^4	12	1.3	56.9^***	44.8^**	10.6^**	5.80	7.8^**
	^9*	^1/^1	56	2.6	394.0	152.0	19.6	7.20	18.7
		^1/^9	31	1.6	300.0^*	135.0	22.9	12.30^**	12.5^**
		^9/^9	3	1.5	214.0	132.5	21.4	15.10	8.4
CYP2B6	785A＞G	AA	52	65.6	59.4	0.8	10.2	0.11	4.1
		AG	26	81.3	46.4	0.6^*	5.1	0.053	5.2
		GG	4	69.4	63.7	0.9	19.1	0.27	3.5
CYP2C9	^3*	^1/^1	87	217.2	259.0	1.2	2.5	0.012	99.1
CYP2C9	^3*	^1/^3	5	273.6	176.0^**	0.5^**	3.2	0.000 76	55.5^*
CYP2D6	100C＞T	CC	29	24.4	113.3	5.6	5.1	0.22	21.7
		CT	19	28.1	116.7	4.4	5.8	0.23	21.9
		TT	42	53.0	114.4	1.8^***##	6.7	0.15^*#	15.1^**#
	1661G＞C	GG	45	53.5	108.0	1.6	6.5	0.12	14.6
		GC	33	25.5	113.4	4.8^***	5.6	0.23^**	22.1^**
		CC	11	25.7	103.1	4.9^**	4.7	0.20	21.6^*
CYP2E1	-1293G＞C	GG	58	52.6	538.6	10.9	5.4	0.10	108.9
		GC	26	52.6	546.3	11.1	6.8	0.12	100.0
		CC	6	50.9	380.0	9.1	7.6	0.11	58.7^#
	-333T＞A	TT	36	52.2	570.4	11.0	5.4	0.10	113.1
		TA	38	53.6	542.3	11.2	5.6	0.12	101.8
		AA	16	50.1	475.0	9.7^*	7.2	0.14	79.5^*
	7632T＞A	TT	55	52.1	541.8	10.8	5.7	0.10	108.1
		TA	26	52.6	545.0	11.0	5.4	0.11	104.1
		AA	9	51.3	403.5	9.6	7.4	0.13	72.6^**#
CYP3A5	6986A＞G	AA	8	2.6	1 341.0	570.0	3.8	1.90	376.0
		AG	37	2.2	995.0	491.0	5.9	2.40	170.0^**
		GG	45	1.7	742.0^**##	424.0	34.1^***###	27.70^***###	17.8^***###
注：与野生纯合子比较：^P＜0.05，^P＜0.01，^**P＜0.001；与突变杂合子比较，^#P＜0.05，^##P＜0.01，^###P＜0.001；HLM：人肝微粒体

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参考文献(58)

[1]	Korobkova E A. Effect of natural polyphenols on CYP metabolism: implications for diseases[J]. Chem Res Toxicol, 2015, 28(7): 1359-1390. doi: 10.1021/acs.chemrestox.5b00121
[2]	Court M H, Duan S X, Hesse L M, et al. Cytochrome P-450 2B6 is responsible for interindividual variability of propofol hydroxylation by human liver microsomes[J]. Anesthesiology, 2001, 94 (1): 110-119. doi: 10.1097/00000542-200101000-00021
[3]	Liu J, Tawa G J, Wallqvist A. Identifying cytochrome p450 functional networks and their allosteric regulatory elements[J]. PLoS One, 2013, 8(12): e81980. doi: 10.1371/journal.pone.0081980
[4]	Davydov D R, Davydova N Y, Sineva E V, et al. Interactions among cytochromes P450 in microsomal membranes: oligomerization of cytochromes p450 3A4, 3A5, and 2E1 and its functional consequences[J]. J Biol Chem, 2015, 290(6): 3850-3864. doi: 10.1074/jbc.M114.615443
[5]	Zhang H F, Wang H H, Gao N, et al. Physiological content and intrinsic activities of 10 cytochrome P450 isoforms in human normal liver microsomes[J]. J Pharmacol Exp Ther, 2016, 358(1): 83-93. doi: 10.1124/jpet.116.233635
[6]	Gao N, Tian X, Fang Y, et al. Gene polymorphisms and contents of cytochrome P450s have only limited effects on metabolic activities in human liver microsomes[J]. Eur J Pharm Sci, 2016, 92: 86-97. doi: 10.1016/j.ejps.2016.06.015
[7]	Yang J, He M M, Niu W, et al. Metabolic capabilities of cytochrome P450 enzymes in chinese liver microsomes compared with those in caucasian liver microsomes[J]. Br J Clin Pharmacol, 2012, 73(2): 268-284. doi: 10.1111/j.1365-2125.2011.04076.x
[8]	Kuehl P, Zhang J, Lin Y, et al. Sequence diversity in CYP3A promoters and characterization of the genetic basis of polymorphic CYP3A5 expression[J]. Nat Genet, 2001, 27(4): 383-391. doi: 10.1038/86882
[9]	Lamba V, Lamba J, Yasuda K, et al. Hepatic CYP2B6 expression: gender and ethnic differences and relationship to CYP2B6 genotype and CAR (constitutive androstane receptor) expression[J]. J Pharmacol Exp Ther, 2003, 307(3): 906-922. doi: 10.1124/jpet.103.054866
[10]	Achour B, Russell M R, Barber J, et al. Simultaneous quantification of the abundance of several cytochrome P450 and uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferase enzymes in human liver microsomes using multiplexed targeted proteomics[J]. Drug Metab Dispos, 2014, 42(4): 500-510. doi: 10.1124/dmd.113.055632
[11]	Zhang H, Gao N, Liu T, et al. Effect of cytochrome b5 content on the activity of polymorphic CYP1A2, 2B6, and 2E1 in human liver microsomes[J]. PLoS One, 2015, 10(6): e0128547. doi: 10.1371/journal.pone.0128547
[12]	Zhang H F, Li Z H, Liu J Y, et al. Correlation of cytochrome P450 oxidoreductase expression with the expression of 10 isoforms of cytochrome P450 in human liver[J]. Drug Metab Dispos, 2016, 44(8): 1193-1200. doi: 10.1124/dmd.116.069849
[13]	Fang Y, Gao N, Tian X, et al. Effect of P450 oxidoreductase polymorphisms on the metabolic activities of ten cytochrome P450s varied by polymorphic CYP genotypes in human liver microsomes[J]. Cell Physiol Biochem, 2018, 47(4): 1604-1616. doi: 10.1159/000490934
[14]	Wang H, Bian T, Liu D, et al. Association analysis of CYP2A6 genotypes and haplotypes with 5-fluorouracil formation from tegafur in human liver microsomes[J]. Pharmacogenomics, 2011, 12(4): 481-492. doi: 10.2217/pgs.10.202
[15]	Kiyotani K, Yamazaki H, Fujieda M, et al. Decreased coumarin 7-hydroxylase activities and CYP2A6 expression levels in humans caused by genetic polymorphism in CYP2A6 promoter region (CYP2A69)[J]. Pharmacogenetics*, 2003, 13(11): 689-695. doi: 10.1097/00008571-200311000-00005
[16]	Lee S J, Lee S S, Jung H J, et al. Discovery of novel functional variants and extensive evaluation of CYP2D6 genetic polymorphisms in koreans[J]. Drug Metab Dispos, 2009, 37(7): 1464-1470. doi: 10.1124/dmd.108.022368
[17]	Westlind-Johnsson A, Malmebo S, Johansson A, et al. Comparative analysis of CYP3A expression in human liver suggests only a minor role for CYP3A5 in drug metabolism[J]. Drug Metab Dispos, 2003, 31(6): 755-761. http://www.wanfangdata.com.cn/details/detail.do?_type=perio&id=JJ021047581
[18]	Varela N, Quinones L A, Stojanova J, et al. Characterization of the CYP2D6 drug metabolizing phenotypes of the chilean mestizo population through polymorphism analyses[J]. Pharmacol Res, 2015, 101: 124-129. doi: 10.1016/j.phrs.2015.07.020
[19]	Safgren S L, Suman V J, Kosel M L, et al. Evaluation of CYP2D6 enzyme activity using a 13c-dextromethorphan breath test in women receiving adjuvant tamoxifen[J]. Pharmacogenet Genomics, 2015, 25(4): 157-163. doi: 10.1097/FPC.0000000000000121
[20]	Green B, Crauwels H, Kakuda T N, et al. Evaluation of concomitant antiretrovirals and CYP2C9/CYP2C19 polymorphisms on the pharmacokinetics of etravirine[J]. Clin Pharmacokinet, 2017, 56(5): 525-536. doi: 10.1007/s40262-016-0454-8
[21]	Lee J H, Noh C K, Yim C S, et al. Kinetics of the absorption, distribution, metabolism, and excretion of lobeglitazone, a novel activator of peroxisome proliferator-activated receptor gamma in rats[J]. J Pharm Sci, 2015, 104(9): 3049-3059. doi: 10.1002/jps.24378
[22]	Okubo M, Murayama N, Shimizu M, et al. CYP3A4 intron 6 C > T polymorphism (CYP3A422) is associated with reduced CYP3A4 protein level and function in human liver microsomes[J]. J Toxicol Sci*, 2013, 38(3): 349-354. doi: 10.2131/jts.38.349
[23]	Zhan Y Y, Liang B Q, Wang H, et al. Effect of CYP2D6 variants on venlafaxine metabolism in vitro[J]. Xenobiotica, 2016, 46(5): 424-429. doi: 10.3109/00498254.2015.1089364
[24]	Bahadur N, Leathart J B, Mutch E, et al. CYP2C8 polymorphisms in caucasians and their relationship with paclitaxel 6alpha-hydroxylase activity in human liver microsomes[J]. Biochem Pharmacol, 2002, 64(11): 1579-1589. doi: 10.1016/S0006-2952(02)01354-0
[25]	Gao N, Qi B, Liu F J, et al. Inhibition of baicalin on metabolism of phenacetin, a probe of CYP1A2, in human liver microsomes and in rats[J]. PLoS One, 2014, 9(2): e89752. doi: 10.1371/journal.pone.0089752
[26]	Fasullo M, Smith A, Egner P, et al. Activation of aflatoxin B1 by expression of human CYP1A2 polymorphisms in saccharomyces cerevisiae[J]. Mutat Res Genet Toxicol Environ Mutagen, 2014, 761: 18-26. doi: 10.1016/j.mrgentox.2014.01.009
[27]	Lee S H, Kang S, Dong M S, et al. Characterization of the Ala62Pro polymorphic variant of human cytochrome P450 1A1 using recombinant protein expression[J]. Toxicol Appl Pharmacol, 2015, 285(3): 159-169. doi: 10.1016/j.taap.2015.04.010
[28]	Mackay T F. Epistasis and quantitative traits: using model organisms to study gene-gene interactions[J]. Nat Rev Genet, 2014, 15(1): 22-33. doi: 10.1038/nrg3627
[29]	Gao J, Zhou J, He X P, et al. Changes in cytochrome P450s-mediated drug clearance in patients with hepatocellular carcinoma in vitro and in vivo: a bottom-up approach[J]. Oncotarget, 2016, 7(19): 28612-28623. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5053749/
[30]	Gao J, Tian X, Zhou J, et al. From genotype to phenotype: cytochrome P450 2D6-mediated drug clearance in humans[J]. Mol Pharm, 2017, 14(3): 649-657. http://europepmc.org/abstract/MED/28211700
[31]	Hesse L M, He P, Krishnaswamy S, et al. Pharmacogenetic determinants of interindividual variability in bupropion hydroxylation by cytochrome P450 2B6 in human liver microsomes[J]. Pharmacogenetics, 2004, 14(4): 225-238. doi: 10.1097/00008571-200404000-00002
[32]	Crane A L, Klein K, Zanger U M, et al. Effect of CYP2B66 and CYP2C192 genotype on chlorpyrifos metabolism[J]. Toxicology, 2012, 293(1/2/3): 115-122. http://www.wanfangdata.com.cn/details/detail.do?_type=perio&id=JJ0225813233
[33]	Liu X, Hu L, Ge G, et al. Quantitative analysis of cytochrome P450 isoforms in human liver microsomes by the combination of proteomics and chemical probe-based assay[J]. Proteomics, 2014, 14(16): 1943-1951. doi: 10.1002/pmic.v14.16
[34]	Nebert D W, Russell D W. Clinical importance of the cytochromes P450[J]. Lancet, 2002, 360(9340): 1155-1162. doi: 10.1016/S0140-6736(02)11203-7
[35]	Lane C S, Nisar S, Griffiths W J, et al. Identification of cytochrome P450 enzymes in human colorectal metastases and the surrounding liver: a proteomic approach[J]. Eur J Cancer, 2004, 40(14): 2127-2134. doi: 10.1016/j.ejca.2004.04.029
[36]	Seibert C, Davidson B R, Fuller B J, et al. Multiple-approaches to the identification and quantification of cytochromes P450 in human liver tissue by mass spectrometry[J]. J Proteome Res, 2009, 8(4): 1672-1681. doi: 10.1021/pr800795r
[37]	Kawakami H, Ohtsuki S, Kamiie J, et al. Simultaneous absolute quantification of 11 cytochrome P450 isoforms in human liver microsomes by liquid chromatography tandem mass spectrometry with in silico target peptide selection[J]. J Pharm Sci, 2011, 100(1): 341-352. http://www.wanfangdata.com.cn/details/detail.do?_type=perio&id=JJ0222560181
[38]	Ohtsuki S, Schaefer O, Kawakami H, et al. Simultaneous absolute protein quantification of transporters, cytochromes P450, and UDP-glucuronosyltransferases as a novel approach for the characterization of individual human liver: comparison with mRNA levels and activities[J]. Drug Metab Dispos, 2012, 40(1): 83-92. doi: 10.1124/dmd.111.042259
[39]	Shimada T, Yamazaki H, Mimura M, et al. Interindividual variations in human liver cytochrome P-450 enzymes involved in the oxidation of drugs, carcinogens and toxic chemicals: studies with liver microsomes of 30 Japanese and 30 Caucasians[J]. J Pharmacol Exp Ther, 1994, 270(1): 414-423. https://www.researchgate.net/publication/15164588_Interindividual_variations_in_human_liver_cytochrome_P-450_enzymes_involved_in_the_oxidation_of_drugs_carcinogens_and_toxic_chemicals_Studies_with_liver_microsomes_of_30_Japanese_and_30_Caucasians
[40]	Takayama K, Morisaki Y, Kuno S, et al. Prediction of interindividual differences in hepatic functions and drug sensitivity by using human iPS-derived hepatocytes[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2014, 111(47): 16772-16777. http://www.pnas.org/content/early/2014/11/06/1413481111.full.pdf?with-ds=yes&cited-by=yes%3b1413481111v1
[41]	Wang L, McLeod H L, Weinshilboum R M. Genomics and drug response[J]. N Engl J Med, 2011, 364(12): 1144-1153. doi: 10.1056/NEJMra1010600
[42]	Pirmohamed M, Burnside G, Eriksson N, et al. A randomized trial of genotype-guided dosing of warfarin[J]. N Engl J Med, 2013, 369(24): 2294-2303. doi: 10.1056/NEJMoa1311386
[43]	Pare G, Mehta S R, Yusuf S, et al. Effects of CYP2C19 genotype on outcomes of clopidogrel treatment[J]. N Engl J Med, 2010, 363(18): 1704-1714. doi: 10.1056/NEJMoa1008410
[44]	Totah R A, Sheffels P, Roberts T, et al. Role of CYP2B6 in stereoselective human methadone metabolism[J]. Anesthesiology, 2008, 108(3): 363-374. doi: 10.1097/ALN.0b013e3181642938
[45]	Mugundu G M, Sallans L, Guo Y, et al. Assessment of the impact of CYP3A polymorphisms on the formation of alpha-hydroxytamoxifen and N-desmethyltamoxifen in human liver microsomes[J]. Drug Metab Dispos, 2012, 40(2): 389-396. doi: 10.1124/dmd.111.039388
[46]	Oda S, Nakajima M, Toyoda Y, et al. Progesterone receptor membrane component 1 modulates human cytochrome P450 activities in an isoform-dependent manner[J]. Drug Metab Dispos, 2011, 39(11): 2057-2065. doi: 10.1124/dmd.111.040907
[47]	Zhou L, Naraharisetti S B, Liu L, et al. Contributions of human cytochrome P450 enzymes to glyburide metabolism[J]. Biopharm Drug Dispos, 2010, 31(4): 228-242. http://www.wanfangdata.com.cn/details/detail.do?_type=perio&id=JJ0218260679
[48]	Miyazawa M, Gyoubu K. Metabolism of (+)-fenchone by CYP2A6 and CYP2B6 in human liver microsomes[J]. Biol Pharm Bull, 2006, 29(12): 2354-2358. doi: 10.1248/bpb.29.2354
[49]	Wattanachai N, Polasek T M, Heath T M, et al. In vitro-in vivo extrapolation of CYP2C8-catalyzed paclitaxel 6alpha-hydroxylation: effects of albumin on in vitro kinetic parameters and assessment of interindividual variability in predicted clearance[J]. Eur J Clin Pharmacol, 2011, 67(8): 815-824. doi: 10.1007/s00228-011-1001-z
[50]	Ye L, Yang X, Guo E, et al, Sorafenib metabolism is significantly altered in the liver tumor tissue of hepatocellular carcinoma patient[J]. PLoS One, 2014, 9(5): e96664. doi: 10.1371/journal.pone.0096664
[51]	Metushi I G, Sanders C, Acute Liver Study Group, et al. Detection of anti-isoniazid and anti-cytochrome P450 antibodies in patients with isoniazid-induced liver failure[J]. Hepatology, 2014, 59(3): 1084-1093. doi: 10.1002/hep.v59.3
[52]	Zhang H, Gao N, Tian X, et al. Content and activity of human liver microsomal protein and prediction of individual hepatic clearance in vivo[J]. Sci Rep, 2015, 5: 17671.
[53]	Zukunft J, Lang T, Richter T, et al. A natural CYP2B6 tata box polymorphism (-82T→C) leading to enhanced transcription and relocation of the transcriptional start site[J]. Mol Pharmacol, 2005, 67(5): 1772-1782. doi: 10.1124/mol.104.008086
[54]	Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M, et al. Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events[J]. N Engl J Med, 2009, 360(4): 363-375. doi: 10.1056/NEJMoa0808227
[55]	Mega J L, Close S L, Wiviott S D, et al. Cytochrome P-450 polymorphisms and response to clopidogrel[J]. N Engl J Med, 2009, 360(4): 354-362. doi: 10.1056/NEJMoa0809171
[56]	Berm E, Kok R, Hak E, et al. Relation between CYP2D6 genotype, phenotype and therapeutic drug concentrations among nortriptyline and venlafaxine users in old age psychiatry[J]. Pharmacopsychiatry, 2016, 49(5): 186-190. http://cn.bing.com/academic/profile?id=00ce40cf18183c7e2b7be95f49243cbd&encoded=0&v=paper_preview&mkt=zh-cn
[57]	Haduch A, Bromek E, Sadakierska-Chudy, A, et al. The catalytic competence of cytochrome P450 in the synthesis of serotonin from 5-methoxytryptamine in the brain: an in vitro study[J]. Pharmacol Res, 2013, 67(1): 53-59. doi: 10.1016/j.phrs.2012.10.009
[58]	Stingl J C, Parmar S, Huber-Wechselberger A, et al. Impact of CYP2D64 genotype on progression free survival in tamoxifen breast cancer treatment[J]. Curr Med Res Opin*, 2010, 26(11): 2535-2542. doi: 10.1185/03007995.2010.518304

施引文献(17)

期刊类型引用(9)

1.	赵方允，张悦，潘纯红. 基于医院信息系统研究PIVAS自动输液批次决策系统. 广州医药. 2023(07): 58-62 . 百度学术
2.	周姗，赵桉煦，赵芳玲，洪芸，陈浩，刘健，罗庆锋，杨杰孚，蔡剑平，戴大鹏. CYP2C9新变异体A149V的发现及药物代谢活性研究. 医学研究杂志. 2022(06): 28-31 . 百度学术
3.	董航，张海晖，窦桂芳，孟志云，叶彤，朱晓霞，顾若兰，吴卓娜，甘慧. γ射线辐射对大鼠肝药物代谢酶CYP1A2, CYP2C9和CYP2D6蛋白表达及药物代谢活性的影响. 中国药理学与毒理学杂志. 2021(04): 290-296 . 百度学术
4.	王婧，李彦明，王建欣，杨继章. 精神科住院患者医嘱中CYP450介导的药物相互作用风险分析. 中国现代应用药学. 2020(07): 858-862 . 百度学术
5.	侯艳华，张加强，武江霞. CYP3A41G不同基因型对髋关节置换术后地佐辛复合舒芬太尼自控镇痛效应的影响. 临床麻醉学杂志. 2020(03): 239-243 . 百度学术
6.	邓慧杰，谢继青. 医院静脉用药调配中心制定批次规则的实践. 实用医药杂志. 2020(10): 955-957 . 百度学术
7.	余露山，毕惠嫦，吴宝剑，葛广波，郑江，乔海灵，曾苏. 2018年中国药物代谢研究进展. 药学学报. 2019(06): 963-970 . 百度学术
8.	王蕙婷，李翔，华辰凤，许良涛，赵阁，尚平平，乔梁峻，赵俊伟，刘惠民，彭桂新，谢复炜. 不同种属来源活化体系中CYP2A6酶活及其对烟碱代谢的动力学. 烟草科技. 2019(07): 42-50 . 百度学术
9.	崔冰冰，刘天珍，尹榕，马慧萍. 人CYP450酶基因多态性与药物代谢研究进展. 甘肃医药. 2018(12): 1062-1065 . 百度学术

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1. CYP450含量
2. CYP450活性
3. CYP450含量、活性的影响因素
3.1 CYP450基因多态性对其含量的影响
3.2 CYP450基因多态性对其活性的影响
3.3 CYP2D6基因多态性对其活性系统表型的影响
4. 结语

人肝CYP450酶含量与活性研究进展

通讯作者: 乔海灵，博士，教授，博士生导师；研究方向：药物代谢与药物动力学；Tel:0371-66658363；E-mail:qiaohl@zzu.edu.cn

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