Advances in Research on Pharmacotherapy of Osteoarthritis
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摘要:
骨关节炎是临床上常见的退行性关节疾病之一，能引起患者关节疼痛及机体运动功能障碍，并且是老年人残疾的主要原因。由于骨关节炎的发病机制尚不明确，且关节软骨的自愈能力差，该病治疗选择有限。目前，传统的药物治疗仍是最常用的骨关节炎治疗选择，主要用于缓解疼痛和抗炎，仅能控制症状，且不良反应高发。更有效的、副作用更少的新型骨关节炎治疗药物的研发正在进行中，其中一些药物已经上市或正处于临床研究阶段。对骨关节炎药物治疗研究进展进行综述。
Abstract:As a degenerative joint disorder commonly encountered in clinical practice, osteoarthritis (OA) causes joint pain and motor dysfunction in patients, and is the leading cause of disability in elderly people. Due to the poor self-healing capacity of articular cartilage and the unclear etiopathogenesis of OA, treatments options are still very limited. Traditional pharmaceutical therapy aiming at pain relief and anti-inflammation is still the most common treatment option for OA although it can only control the symptoms with high incidence of adverse effects. Studies of new OA drugs with increased effectiveness and less side effects are underway, with some of these drugs entering the market or clinical trials. In this article, the advances in research on pharmacotherapy of osteoarthritis were reviewed.
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Keywords:
- osteoarthritis /
- pharmacotherapy /
- R & D of new drug
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骨关节炎(osteoarthritis，OA)是退行性关节病变中最常见的一种，又被称为退行性关节炎、老年性关节炎或骨关节病等。随着我国人口老龄化的加重，骨关节炎患者的数量逐年增多[1]。骨关节炎的主要临床特征为关节软骨退化、骨过度生长、骨刺形成、关节间隙变窄、囊性改变等，同时伴随发生关节疼痛、肿胀、压痛、僵硬等症状，最后甚至能发展为残疾。一般认为，骨关节炎发病的因素主要有高龄、肥胖、关节疲劳、机械创伤、寒冷、天然畸形、过度运动以及遗传等[2]。但是由于骨关节炎的病因复杂，并且是由多种因素共同决定的，再加上骨关节缺乏自愈功能，所以其准确的发病机制尚不明确。目前临床上多采用关节镜、核磁共振等技术进行疾病诊断，与关节炎密切相关的炎症因子，如白介素(IL)-1β、IL-6和环氧合酶(COX)-2等也可作为诊断及科学研究的参考指标[3]。
目前，药物治疗是最常见的骨关节炎治疗方法。由于骨关节炎发病机制尚不明确，所以对其治疗目标多是减缓疼痛、改善骨关节的畸形、减少骨关节的伤害、预防病情进一步恶化等。轻、中度骨关节炎患者主要通过口服或者关节内注射镇痛药、抗炎药以及营养物质等来缓解病情；严重患者进行关节置换手术，但由于手术治疗的费用高，置换关节存在免疫反应、人工关节易松动等治疗风险，所以药物治疗仍然是主要的治疗方案[4]。本文对国内外临床上已经使用的治疗骨关节炎的传统药物，以及临床和临床前在研新药进行了归类和总结，系统地分析了传统药物和创新药物的疗效，以及在联合用药和新药开发方面的研究进展。
1. 治疗骨关节炎的传统药物
目前，国内外已经有多种药物应用于骨关节炎临床治疗，并取得了明显的治疗效果，主要包括：非甾体抗炎药(NSAIDs)、关节内注射剂、阿片类药物、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、软骨保护剂。
1.1 非甾体抗炎药
非甾体抗炎药在临床上已经被广泛用于各种轻中度疼痛的治疗，具有良好的抗炎、镇痛、解热等作用。非甾体抗炎药可以分为选择性和非选择性非甾体抗炎药两大类。选择性非甾体抗炎药是通过抑制炎症部位的COX-2活性而发挥作用，常用的有塞来昔布和罗非昔布等；非选择性药物可以通过抑制促进前列腺素合成的COX活性，发挥抗炎作用，常用的有布洛芬和阿司匹林等。虽然非甾体抗炎药在治疗骨关节炎，尤其是类风湿性关节炎中已经取得了明显的效果，但是如果长期使用会引起胃肠道出血、穿孔等不良反应，心血管疾病的发病风险也会增加。因为其副作用主要是大剂量服用所引起，Maniar等[5]研究后建议减少非甾体抗炎药的使用剂量。氨基葡萄糖作为一种可以刺激软骨细胞产生的蛋白多糖，与选择性非甾体抗炎药联合使用会缓解骨性关节炎的症状，疗效维持时间长，避免了关节炎在短期内的复发，同时患者的耐受性好，产生的不良反应小。
扑热息痛也是一种常用的治疗骨关节炎的非甾体抗炎药，又称对乙酰氨基酚，属于非抗炎解热镇痛药物，其镇痛机制尚不明确。扑热息痛在临床上可用于中轻度短期骨关节炎疼痛的治疗，包括腰部、髋关节和膝关节的骨关节炎。根据美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)和国际骨关节炎研究学会(Osteoarthritis Research Society International，OARSI)的指导原则，扑热息痛的最大治疗剂量为4 000 mg·d-1 [6]。有研究表明，使用扑热息痛的治疗组发生肝功能异常不良反应的概率是安慰剂组的4倍，并且大量使用扑热息痛会增加多器官衰竭和心血管疾病发生的风险[7]，因此不被建议作为一线治疗药物。2013年美国骨科医师学会建议将扑热息痛的最大使用剂量由4 000 mg·d-1降低到3 000 mg·d-1 [8]。骨关节炎患者在治疗关节炎疼痛时应避免长期大剂量服用该药。
1.2 糖皮质激素和透明质酸
目前，应用较多的骨关节内注射药物主要包括糖皮质激素和透明质酸。其中糖皮质激素的作用机制是降低前列腺素E的水平，从而达到抗炎、缓解疼痛的作用，尤其是对风湿性关节炎更具有明显的治疗效果。但是如果长期使用糖皮质激素会引起肾上腺皮质功能亢进、感染、溃疡和骨质疏松等严重不良反应。
透明质酸作为骨关节液的成分[9]，注射后可以增强细胞外基质蛋白的合成，改变炎症介质，维持软骨的厚度、面积和表面的平滑度，在临床上对轻中度骨关节炎患者具有良好的疗效[10]，且其安全性和耐受性良好[11]。
1.3 阿片类药物
在外科手术和其他药物治疗无效的情况下，主要用阿片类药物治疗骨关节炎[12]，并且该药只适用于短期治疗严重的骨关节慢性疼痛。由于阿片类药物成瘾性和服用时的安全隐患问题，大量服用阿片类药物治疗骨关节炎慢性疼痛仍然存在着很大的争议。阿片类药物也仅仅被建议用于髋关节和膝关节疼痛，并不被建议用于指关节疼痛的治疗，另外，老年人因身体机能下降，在使用该类药物时更应慎重[13]。
1.4 5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂
此类药物治疗骨关节炎主要是通过抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取而影响中枢神经通路来抑制痛觉，从而达到缓解骨关节炎患者疼痛的效果[14]。在2010年，度洛西汀作为5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂被美国FDA批准用于治疗骨关节炎引起的慢性疼痛，OARSI也首次将其列入2014年版膝骨关节炎治疗指南中[15]。临床上骨关节炎引起的慢性疼痛往往伴随着抑郁症的发生，而度洛西汀在抑郁症的治疗中也有着广泛的应用，所以度洛西汀的使用可发挥双重的功效。尽管在国内还没有相关规定批准将度洛西汀作为治疗骨关节炎的药物，但是Wang等[16]已通过临床研究证明，度洛西汀在我国骨关节炎患者的疼痛治疗中也具有明显的疗效。但是如果大剂量使用该药会出现恶心、便秘、头晕等不良反应，度洛西汀能否在中国应用也还有待进一步研究。
1.5 软骨保护剂
常用的软骨保护剂有双醋瑞因和氨基葡萄糖。双醋瑞因可以抑制异常细胞因子的产生来抑制炎症反应，亦可对软骨起到修复作用，可以用于轻、中度骨关节炎的治疗，但是其发挥作用速度慢[17-18]，可与对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药等联合使用。氨基葡萄糖是一种蛋白多糖前体物质，可在关节腔内刺激蛋白多糖的产生，有助于软骨细胞的生长，达到保护软骨的作用。有研究表明，关节腔内注射透明质酸与口服氨基葡萄糖联合治疗效果更加明显，认为其机制可能是抑制了IL-1β和IL-6等炎症因子，具体机制还有待进一步探究[19]。
2. 治疗骨关节炎新药
传统的治疗骨关节炎药物仅仅局限于抗炎和镇痛，只能控制骨关节炎症状，并不能真正延缓疾病进展。另外，传统药物治疗往往伴随着不良反应的高发，严重影响了患者的治疗效果和生活质量。随着对骨关节炎发病机制研究的不断深入，更有效的、副作用更少的新型骨关节炎治疗药物(主要是生物制剂)正处于研究阶段，目前有多种药物已进入临床研究阶段或被批准上市(见表 1)[20]。以下重点对Sprifermin、Invossa等几款新药进行介绍。
表 1 部分在研和已上市的治疗骨关节炎的新药Table 1. Some of the newly emerging OA drugs under development or on the market作用类型 名称/代号 研究公司/机构 作用靶点 研发状态 促进软骨形成 rhBMP-7(OP-1) 史赛克 骨形成蛋白(BMP)-7 Ⅱ期临床 Sprifermin(AS-902330) 默沙东/北欧生物科技 成纤维细胞生长因子(FGF) Ⅱ期临床 SM04690 Samumed Wnt信号通路 Ⅲ期临床 抑制成骨形成 LDE223 埃尔朗根-纽伦堡大学 Hedgehog信号通路 临床前 teriparatide 罗切斯特大学医学中心 甲状旁腺素(PTH)/甲状旁腺素相关蛋白(PTHrP)受体 临床前 rhPTHrP 浙江大学 PTH/PTHrP受体 临床前 抑制炎症 AMG108 安进 IL-1β Ⅱ期临床 anakinra 安进 IL-1Ra Ⅱ期临床 Ampion(LMWF-5A) 安皮奥制药 T细胞 Ⅲ期临床 ABT-981 艾伯维 IL-1α，IL-1β Ⅱ期临床 抑制基质降解 CL82198 罗切斯特大学医学中心 基质金属蛋白酶(MMP)13 临床前 114810 浙江大学 血小板反应蛋白解整合素金属肽酶(ADAMTS)-5 临床前 CRB0017 Rottapharm Biotech ADAMTS-5 临床前 M-6495 默克 ADAMTS-5 Ⅰ期临床 其他 tanezumab 辉瑞 β-神经生长因子(β-NGF) Ⅲ期临床 1D11 范德堡大学医学中心 转化生长因子(TGF)-β 临床前 Invossa(TG-C) TissueGene - Ⅲ期临床 Zilretta(FX006) Flexion Therapeutics - 已上市 fasinumab Regeneron Pharmaceuticals/梯瓦制药 β-NGF Ⅲ期临床 NKTR-181 Nektar Therapeutics 阿片受体 Ⅱ期临床 2.1 Sprifermin
Sprifermin(AS-902330)是重组人FGF-18蛋白分子(recombinant human fibroblast growth factor 18，rhFGF18)，是截短的FGF-18蛋白分子。本品是由默克(Merck)公司和Nordic Bioscience公司共同研发的用于治疗骨关节炎的新药。体外研究表明，无论软骨细胞在单层细胞培养的条件下，还是处于三维状态培养，Sprifermin均能显著诱导软骨细胞增殖以及促进细胞外基质(ECM)的生成，并且在持续间断的给药方式下，Sprifermin依旧能发挥该种效应，其被证实是通过激活软骨细胞内细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)通路发挥作用的。Sprifermin具有促进软骨生长和修复软骨的潜力，从而延缓骨关节炎疾病进展，改善患者病情[21]。目前，该药已完成Ⅰ期临床试验，结果显示，180例膝骨关节炎患者在骨关节腔内注射该药后，病情得到显著改善，具体表现为患者软骨厚度降低得到缓解，且关节腔内的腿胫节部位中心和双侧的软骨厚度较安慰剂组显著增厚，具有剂量依赖性。同时，患者并没有出现严重的不良反应[22]。目前该药尚处于为期5年的多中心、随机、双盲、安慰剂对照和平行对照的Ⅱ期临床试验研究(NCT01919164)中，已完成2年的数据收集和分析。根据默克公司在ACR 2017年年会上公布的Ⅱ期临床试验(NCT01919164)数据，549例患者的研究达到了主要终点。与安慰剂组相比，治疗2年后，接受高剂量Sprifermin的2组患者的软骨厚度表现出显著的剂量依赖性增加，这与Ⅰ期临床试验结果一致[23]。
2.2 Ampion
Ampion是美国安皮奥制药公司开发的一种关节腔内注射用非甾体抗炎生物注射剂，其主要成分是天门冬氨酰-二酮哌嗪(aspartyl-alanyl diketopiperazine，DA-DKP)。该内源性免疫活性分子来源于人血清白蛋白(human serum albumin，HSA)的N端部分，相对分子质量低于5 000。临床前和临床研究表明，DA-DKP能通过抑制来源于T细胞的促炎因子的产生而达到抗炎效果[24-25]。Ampion中还包含其他已知的抗炎效应小分子，以协同DA-DKP分子达到抗炎效果。在2014年，安皮奥制药公司就完成了针对Ampion有效性和安全性评价的一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验(NCT01839331)。试验数据显示，有40%的膝骨关节炎患者在接受Ampion药物治疗后疼痛缓解，生活质量显著提高，疗效持续长达12周，未见严重不良反应[25]。2017年，安皮奥制药公司公布了另一项Ampion的Ⅲ期临床试验。研究中，144例KL4级(KL分级标准共为5级，分别为0、1、2、3、4，KL4级病情最严重)膝骨关节炎患者以6 : 1的比例随机接受单次4 mL关节腔内注射Ampion或安慰剂。结果显示，根据OARSI标准，在治疗12周后，Ampion治疗组和安慰剂组相比，在应答者标准、疼痛和功能复合终点方面均具有显著差异；该研究中，Ampion的耐受性良好，治疗期间出现的不良事件(TEAEs)与安慰剂组相当，且在超过900例患者接受了Ampion治疗后，未见1例药物相关严重TEAE被报道。Ampion的安全性和耐受性与之前的研究一致。证明该药在治疗重度膝关节骨关节炎中达到了主要终点和次要终点[26]。
2.3 ABT-981
ABT-981是由美国艾伯维(Abbvie)公司利用DVD-IgTM技术开发的新型双特异性抗体，能同时靶向IL-1α和IL-1β，从而抑制它们的作用，达到抗炎效果。临床前研究表明，在小鼠骨关节炎模型中，无论是单一给予IL-1α单克隆抗体(6 mg·kg-1)还是IL-1β单克隆抗体(6 mg·kg-1)，与溶剂对照组相比，都无治疗效果；但ABT-981在同等剂量治疗下却表现出与同时给予IL-1α和IL-1β单克隆抗体治疗类似的显著治疗效果[27-28]。2017年公布的Ⅰ期临床研究(NCT01668511)结果显示，轻、中度膝关节炎患者在4次皮下注射ABT-981(每2周1次)后，血清和尿液中的炎症标志物和关节破坏标志物水平均显著低于安慰剂组，研究期间药物的安全性和耐受性良好。目前该药已进入Ⅱ期临床研究阶段[29]。
2.4 ADAMTS-5单抗
ADAMTS-5即聚蛋白聚糖酶-2(aggrecanase-2)，属于聚蛋白聚糖酶家族，能降解聚蛋白聚糖。迄今为止，虽然骨关节炎的发病机制尚未阐明，但有研究表明关节软骨中聚蛋白聚糖酶与骨关节炎的关系非常密切[30]。关节软骨中聚蛋白聚糖的降解，被认为是关节软骨退变的重要指标，而ADAMTS-5是聚蛋白聚糖降解过程中的关键酶，且不需要基质金属蛋白酶的共同作用。Malfait等[31]发现在骨关节炎患者关节软骨中该酶的mRNA水平和蛋白水平比正常人显著升高，因此ADAMTS-5被认为是治疗骨关节炎的重要靶点。
CRB0017是Rottapharm Biotech公司开发的一种IgG4人鼠嵌合型聚蛋白聚糖酶-2单抗。临床前研究表明，CRB0017能显著改善自发性骨关节炎或手术所致OA动物模型的关节损伤[30]。目前该药处于临床前研究阶段。值得一提的是，另外2款聚蛋白聚糖酶-2单抗——Galapagos公司的GLPG-1972(临床实验注册号：NCT03311009，NCT02851485)和Merck KGaA公司的M-6495(临床实验注册号：NCT03224702)目前也处于Ⅰ期临床研究阶段。
2.5 Tanezumab
Tanezumab是由美国辉瑞(Pfizer)公司研制，后与礼来(Eli Lilly)共同开发的抗NGF人源化单抗。它能选择性靶向结合并抑制NGF，用于治疗骨关节炎患者的慢性疼痛，并于2017年6月被FDA授予快速通道审查资格，也是首个获得FDA快速通道审查的NGF抑制剂。与阿片类镇痛药和其他镇痛药(包括非甾体抗炎药等)镇痛机制不同，tanezumab能通过选择性抑制NGF，阻断在机体受伤、炎症或慢性疼痛等状态下来自肌肉、皮肤或器官产生的疼痛信号进入脊髓和大脑[32]。目前，tanezumab已进入骨关节炎Ⅲ期临床研究阶段。一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究结果显示，与对照组相比，低、中、高剂量(2.5、5、10 mg)的tanezumab能显著缓解患者疼痛，提高身体运动机能，但其长期安全性有待进一步试验[33]。
2.6 Invossa
Invossa(TissueGene-C/TG-C)是由美国细胞与基因生物治疗公司(TissueGene)采用异体细胞治疗技术研发的生物制品。它是全球首款细胞与基因类治疗骨关节炎的再生药物，给药方式是关节腔注射。该产品由2种细胞组成，一种是未转化的正常软骨细胞，另一种是经体外逆转录病毒转染后过表达TGF-β的供体软骨细胞，组成比例为3: 1。目前该产品已完成了在韩国的临床试验，在美国已进行到Ⅲ期临床。从公布的12例晚期骨关节炎患者的Ⅰ期临床研究结果来看，关节评分显示出剂量依赖性的明显改善，且给药1年后仅观察到患者注射部位有轻微不良反应，并未观察到其他严重的不良反应和剂量依赖毒性(注射量为3×107个细胞/关节)[34]。Ⅱa期临床研究显示，患者在注射药物6个月后，国际膝关节文献委员会(International Knee Documentation Committee，IKDC)评分、西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数(Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index，WOMAC)和疼痛视觉模拟评分(visual analog scale for pain，VAS)等骨关节炎相关评分都得到显著改善，有效减缓了疾病进展和疼痛，且并未见严重不良反应[35]。多中心、安慰剂对照的随机双盲Ⅲ期临床研究结果与之前的研究结果一致[36]。Invossa有望在近期被批准上市，成为首款改善骨关节炎的治疗药物，但其局限性在于治疗费用昂贵。
2.7 Zilretta
Zilretta是Flexion Therapeutics公司利用创新工艺技术开发的关节腔内注射长效缓释药物，也是首款获美国FDA批准上市的关节内缓释注射液。本品于2017年10月获批上市，用于治疗骨关节炎引起的疼痛[37]。它的活性成分是一种短效皮质类固醇triamcinolone acetonide。Flexion Therapeutics公司通过独有的微球体技术，将该短效皮质类固醇混合在聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)基质中，使其能够达到超过12周的缓解患者疼痛的疗效。
3. 结语与展望
骨关节炎是退行性关节病变中最常见的一种，也是老年人致残的主要因素之一。临床上该病有不同的表型，随着疾病进展，涉及不同的身体结构。这种临床特征使得很难找到一种可以普遍适用于所有患者的独特疗法。因此，针对骨关节炎患者的表型和病情程度，制订个性化治疗方案有助于疾病治疗。随着我国人口老龄化的加重，骨关节炎患者的数量逐年增多。但遗憾的是，该病在临床上受到的关注远远不及其他类型的关节炎性疾病，至今没有有效的治疗方法，更没有像类风湿性关节炎治疗药物中的缓解病情抗风湿药(DMARD)那样，既能真正缓解骨关节炎病情又能缓解疼痛的药物(DMOAD)。目前，新型骨关节炎治疗药物的研发主要集中在国外，国内相关报道不多。随着对骨关节炎发病机制的深入理解，BMP-7、β-NGF、ADAMTS-5等与骨关节炎发生发展密切相关的靶点分子陆续被发现，针对这些靶点分子的新型骨关节炎治疗药物不断涌现，并在临床试验中表现出良好的治疗效果，但其安全性还有待进一步验证。相信在不久的将来，首款DMOAD药物即将上市，造福患者。值得一提的是，关节腔内注射新药相比于其他类新药，临床治疗效果更好，不良反应更少，特别是在老年患者中。因此该类药物将成为骨关节炎新药开发的趋势[38]。
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表 1 部分在研和已上市的治疗骨关节炎的新药
Table 1 Some of the newly emerging OA drugs under development or on the market
作用类型 名称/代号 研究公司/机构 作用靶点 研发状态 促进软骨形成 rhBMP-7(OP-1) 史赛克 骨形成蛋白(BMP)-7 Ⅱ期临床 Sprifermin(AS-902330) 默沙东/北欧生物科技 成纤维细胞生长因子(FGF) Ⅱ期临床 SM04690 Samumed Wnt信号通路 Ⅲ期临床 抑制成骨形成 LDE223 埃尔朗根-纽伦堡大学 Hedgehog信号通路 临床前 teriparatide 罗切斯特大学医学中心 甲状旁腺素(PTH)/甲状旁腺素相关蛋白(PTHrP)受体 临床前 rhPTHrP 浙江大学 PTH/PTHrP受体 临床前 抑制炎症 AMG108 安进 IL-1β Ⅱ期临床 anakinra 安进 IL-1Ra Ⅱ期临床 Ampion(LMWF-5A) 安皮奥制药 T细胞 Ⅲ期临床 ABT-981 艾伯维 IL-1α，IL-1β Ⅱ期临床 抑制基质降解 CL82198 罗切斯特大学医学中心 基质金属蛋白酶(MMP)13 临床前 114810 浙江大学 血小板反应蛋白解整合素金属肽酶(ADAMTS)-5 临床前 CRB0017 Rottapharm Biotech ADAMTS-5 临床前 M-6495 默克 ADAMTS-5 Ⅰ期临床 其他 tanezumab 辉瑞 β-神经生长因子(β-NGF) Ⅲ期临床 1D11 范德堡大学医学中心 转化生长因子(TGF)-β 临床前 Invossa(TG-C) TissueGene - Ⅲ期临床 Zilretta(FX006) Flexion Therapeutics - 已上市 fasinumab Regeneron Pharmaceuticals/梯瓦制药 β-NGF Ⅲ期临床 NKTR-181 Nektar Therapeutics 阿片受体 Ⅱ期临床 
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