Advances in Research on Anti-HIV Natural Products
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摘要:
近年来，研究人员从微生物、植物和海洋生物中分离到多种具有抗HIV活性的天然化合物，其对野生和耐药HIV活性显著，机制多样，为克服当前联合抗逆转录病毒治疗存在的耐药性、药物不良反应以及无法清除潜伏病毒库等问题，以及新型抗HIV-1药物的研发提供了参考。综述了近几年抗HIV天然产物研究新进展。
Abstract:Recently, many new anti-HIV natural compounds have been isolated from microorganisms, plants and marine organisms. They exhibit variable anti-HIV mechanisms and potent activities against wild strains and drug-resistant HIV mutants. These natural products provide a basis for future anti-HIV drug development to overcome the disadvantages of current combination antiretroviral therapy, including drug resistance, adverse drug reactions and inability to eliminate latent virus reservoirs. The advances in research on anti-HIV natural products have been reviewed in this paper.
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Keywords:
- natural product /
- HIV /
- drug resistance /
- mechanism
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自古以来人类就有用微生物、动植物进行疾病治疗的记载，目前，包括传统中草药在内的药用植物一直是艾滋病的补充和替代治疗药物，它们不仅能够抑制HIV的复制，还能改善机体的免疫功能、治疗免疫相关炎症、降低联合抗逆转录病毒药物治疗带来的不良反应、延缓病程、降低死亡风险和提高艾滋病患者的生活质量等[1-5]。自20世纪90年代以来，从自然界中已分离得到许多具有抗HIV活性的天然化合物，如香豆素类、萜烯类、黄酮类、生物碱类、酚类、木脂素类、醌类、皂苷类和氧杂蒽酮类等[6]。在撒哈拉沙漠以南非洲植物中发现来自6个科10个属的12株植物具有抗HIV的作用，分离出包括木脂素类、植物雌激素、苷类、萜类、皂苷、植物甾醇、黄酮、瑞香烷和生物碱等20多种类型的具有抑制HIV活性的天然化合物[7]。2002 — 2011年从海洋生物中分离到132个具有抗HIV活性的天然产物，主要为生物碱和环缩肽，其次是大分子化合物如凝集素和多糖[8]。从中药樟科植物轮叶木姜子中分离到包括倍半萜烯在内的20种具有抗HIV活性的新化合物[9]。人们对早期获得的天然化合物已展开进一步研发。来自海洋生物海绵（Corticium simplex）的甾体生物碱cortistatin A的化学合成衍生物二脱氧cortistatin A（1），其具有独特的靶向HIV反式激活子Tat而阻断HIV转录的作用和抑制HIV潜伏病毒库的潜力[10]。多种植物中均可发现的三萜化合物桦木酸衍生物bevirimat（MPC-4326，PA457）是第一个HIV成熟抑制剂，干扰P25（CA-SP1）蛋白裂解为衣壳蛋白（capsid protein，CA），造成P25的累积，产生不成熟的病毒颗粒。Zao等[11]采用化学半合成的方法，将咖啡酸或哌嗪引入bevirimat，获得了对耐bevirimat的HIV主要流行株具有很强作用的衍生物，其中引入咖啡酸的衍生物18c（2）对耐药株NL4-3/V370A的活性是bevirimat的51倍。来源于海洋无脊椎动物苔藓虫（Bugulaneritina）的苔藓抑素（bryostatin-1）是蛋白激酶C激动剂，体外逆转潜伏HIV活性强于其他HIV潜伏逆转剂，已完成随机、双盲、安慰剂对照的寻找剂量的Ⅰ期临床研究（NCT 02269605）[12]；鉴于其活性好且来源匮乏，科学家已完成其规模化的化学全合成，满足目前每年的临床需求[13]。本文对近几年从微生物、植物及海洋生物中发现的具有抗HIV活性的天然产物进行综述。
1. 具有抗HIV活性的微生物代谢产物
1.1 放线菌的代谢产物
从智利西北高海拔的阿塔卡马沙漠分离的新伦次菌H45（Lentzeasp. H45）发酵液中分离出的新二烯和单烯糖苷lentzeoside C、D和E（3 ~ 5）具有抑制HIV-1整合酶的活性，IC50分别为21、16和21 µmol·L-1 [14]。从地衣Cladonia uncialis表面的链霉菌Streptomyces uncialis培养液中分离出烯二炔抗生素uncialamycin的氧化产物unciaphenol（6），该化合物抑制HIV-1NL4.3在CEM-GXR细胞复制的EC50为9.9 µmol·L-1，且没有细胞毒性。对茚地那韦（indinavir）、依非韦伦（efavirenz）和雷特格韦（raltegravir）耐药株有效，EC50分别为14.1、13.6和6.5 µmol·L-1 [15]。
1.2 具有抗HIV活性的真菌代谢产物
1.2.1 植物内生真菌的代谢产物
植物内生真菌次盘孢属菌株（Colletotrichum sp.）的代谢产物格链孢酚-5-O-甲基酯（AME，7）通过破坏病毒DNA的核输入抑制病毒整合前的步骤。共聚焦显微镜显示，它特异性地阻断了HIV-1整合酶及整合前复合体的核输入，但对α/β蛋白输入和β蛋白介导的一般核输入途径没有影响。AME对雷特韦格抗性株的抑制活性甚至比对野生株的抑制活性更强。它具有广谱的抗HIV活性，既能抑制不同细胞系中HIV-1的感染，也可抑制不同HIV-1株对同一细胞株的感染。AME抑制HIV-1感染的ED50为30.9 µmol·L-1，大大低于392.3 µmol·L-1的50%细胞毒浓度（50% cytotoxic concentration，CC50）。AME的作用提示，病毒DNA的核输入可以作为HIV治疗的靶点[16]。
从药用植物南五味子（Kadsura longipedunculata）内生曲霉菌（Aspergillus sp. CPCC400735）的大米培养物中分离的芴酮衍生物asperphenalenone A（8）和D（罕见的由线型双萜衍生物通过C-C键连接芴酮的衍生物，9）、细胞松弛素（10）和苯衍生物（11）表现出很强的抗HIV-1活性，IC50分别为4.5、2.4、9.2和6.6 µmol·L-1，致半数细胞毒性所需浓度（CC50）高于100 µmol·L-1 [17]。
药用植物刺果番荔枝（Annona muricata）内生真菌黑团孢属菌株（Periconia sp.）的代谢产物pericoannosin A（12）和细胞松弛素periconiasin D（13）具有抗HIV活性，IC50分别为69.6和29.2 µmol·L-1 [18]。
加利福利亚索诺兰沙漠植物艾氏栎（Quercus emoryi）树干内生极细链格孢菌（Alternaria tenuissima QUE1Se）乙酯抽提液中分离出的altertoxin类新化合物altertoxin V（14）抑制HIV-1复制的IC50为0.09 µmol·L-1，在0.5 µmol·L-1下几乎能够抑制所有病毒的复制，其结构中的环氧四氢奈酮（epoxytetralone）和[1，1'-二苯]-4，4'-二酚是化合物发挥活性的关键基团。虽然altertoxin V治疗窗窄，但环氧四氢奈酮可作为开发高效低毒抗HIV药物的结构骨架[19]。
1.2.2 其他真菌的代谢产物
从葡萄穗霉（Stachybotrys chartarum CGMCC 3.5365）的代谢物中分离的苯螺环烷类化合物stachybotrysins G（15）是第一次发现的含一个丙酮基团的异苯并四氢呋喃环化合物，抑制HIV-1的IC50为18.1 µmol·L-1 [20]。
灰黄青霉（Penicillium griseofulvum CPCC 400528）的代谢产物4'-去甲基-4'-N-异戊基异灰黄霉素（16）和2-去甲基环苯并酰胺E（17）具有抗HIV-1活性，IC50分别为33.2和20.5 µmol·L-1。该新灰黄霉素衍生物是从自然界分离到的第一个含氮的天然灰黄霉素[21]。
青霉菌（Penicillium sp. DT-F29）发酵代谢产物中分离的布雷菲德菌素A（18）具有重新激活潜伏的HIV的活性，EC50为0.03 µmol·L-1 [22]。
从海洋黑曲霉（Aspergillus niger SCSIO Jcsw6F30）代谢产物中分离的畸形素C（malformin C，19）具有很强的抑制HIV-1SF162感染TZM-bl细胞的活性，IC50为1.4 µmol·L-1，选择指数（selectivity index，SI）为11.4；新的含2-苄基吡啶-4-酮的化合物aspernigrin C（20）也具有抑制HIV-1的活性，IC50为4.7 µmol·L-1，SI为7.5 [23]。
研究人员采用乙醇和乙酸乙酯首次从食用蘑菇黄伞（Pholiota adiposa）中提取出抗氧化剂甲基没食子酸（methyl gallate，21），其对TZM-BL细胞内HIV-1复制有很强的抑制作用，IC50为11.9 µmol·L-1，且对细胞的毒性低，200 µmol·L-1浓度下90%细胞存活。该化合物抑制病毒进入细胞的过程，对HIV-1生命周期关键酶起抑制作用。抑制病毒逆转录酶和整合酶活性的IC50分别为80.1和228.5 µmol·L-1，在10 mmol·L-1下对蛋白酶活性的抑制率为17%，强于对照药物抑肽素A（pepstatin A）。此外，它还能降低由过氧化氢刺激引起的HIV-1启动子激活。HIV-1 LTR中存在核转录因子κB（NF-κB）靶位序列。免疫印迹试验表明，该化合物通过抑制NF-κB（P65）转位至核以及IκB（NF-κB抑制因子）在细胞中的降解，抑制由过氧化氢刺激的NF-κB通路的活化[24]。
2. 来源于植物的具有抗HIV活性的天然产物
2.1 萜类化合物
萜类化合物是一类重要的天然产物，结构多样，广泛存在于微生物和动植物中。已报道多种萜类化合物具有抗HIV的活性，它们的主要作用机制包括抑制HIV逆转录酶、蛋白酶的活性，抑制HIV的复制，阻止HIV进入宿主细胞并在宿主细胞内成熟，抑制合胞体生成以及提高机体免疫力等[25]。
Henrin A（22）是新的ent-贝壳杉烷二萜（ent-kaurane diterpene），分离自蕨类植物Pteris henryi的叶，其抑制HIV-1复制的IC50为9.1 µmol·L-1，SI为12.2。Henrin A由于结构上没有α，β-不饱和酮基，因此与其他许多贝壳杉烷类化合物不同，细胞毒性较小[26]。
研究人员从用于HIV/AIDS及HIV相关疾病治疗的缅甸药用植物紫花山柰（Kaempferia pulchra）根状茎的氯仿提取液中分离出7个具有抗HIV病毒蛋白R（VPr）活性的异海松烷二萜类化合物kaempulchraols B、D、G、Q、T、U和W（23 ~ 29），其中kaempulchraols B、D、G和U属异海松酸-8(9)，15-二烯化合物，kaempulchraols Q、T和W属异海松酸-8(14)，15-二烯化合物。它们对VPr的抑制浓度在1.56 ~ 6.25 µmol·L-1，几乎没有细胞毒性。构效关系研究表明，异海松酸-8(9)，15-二烯骨架上的C6和C14位β-羟基及异海松酸-8(14)，15-二烯骨架C1或C7上的α-OAc（α-乙酸）是抑制VPr的关键药效基团[27]。
从狼毒（Stellera chamaejasme）根的石油醚提取物中分离出具有抗HIV-1活性的7个新瑞香烷二萜——狼毒酯stelleralides D ~ J。结构为1α-烷基瑞香烷二萜的stelleralides F、G和H（30 ~ 32）抗HIV-1活性最强，EC50分别为0.93、0.73和0.98 nmol·L-1，强于齐多夫定（AZT，EC50为32 nmol·L-1），SI高于12 900；结构为瑞香烷毒素二萜的stelleralides I和H（33 ~ 34）活性次之，EC50分别为120和44 nmol·L-1，SI高于100；含2，4-环氧基团和酮环的stelleralides D和E活性最弱，SI低于50。构效关系分析表明，天然A环的存在提高了化合物抑制HIV-1的活性，而含环戊烷A环化合物的活性强于含环戊烯酮或环戊酮A环的化合物[28]。
3个新巴豆烷二萜化合物（excoecafolins A ~ C）分离自云南土沉香Excoecaria acerifolia Didr的乙酸乙酯提取物。Excoecafolins B和C（35 ~ 36）抗HIV-1的EC50分别为0.036和0.046 µmol·L-1，SI分别为431.1和298.7；Excoecafolins A（37）由于不存在脂肪酰基基团，抗HIV-1的活性稍弱，EC50为0.258 µmol·L-1，SI高于1 836.9；脂肪酰基和邻位酯是抗HIV的关键基团[29]。
从金刚纂（Euphorbia neriifolia Linn.）中提取的二萜类松香烷化合物eurifoloid E和F（38 ~ 39）具有抗HIV活性，EC50分别为3.58 µmol·L-1（SI=8.6）和7.40 µmol·L-1（SI=10.3）[30]。
从越南的轮叶木姜子（Litsea verticillata Hance）中分离到新的倍半萜烯丁烯酸内酯化合物litseaverticillols L/M（40），是litseaverticillols L和litseaverticillols M的1:1混合物，其抑制HIV-1复制的IC50为49.6 µmol·L-1，在70 µmol·L-1下无细胞毒性[9]。
2.2 多酚类
新化合物A型原花青素多酚的三聚体（41）和五聚体（42）来自肉桂（Cinnamomum zylanicum）树皮的乙醇提取物。三聚体具有很强的抗HIV-1的活性。MAGI细胞分析表明，三聚体对HIVLAI和HIVNL4-3的EC50分别为3.9和3.2 μmol·L-1，CC50为96和115.7 μmol·L-1，均无细胞毒性。采用PHA-P活化的外周血单核淋巴细胞（PBMCS）分析表明，三聚体对临床主要分离株（含流行于发展中国家的C亚型分离株981N017）的EC50在0.8 ~ 7 μmol·L-1，对HIVLAI的EC50为4.6 μmol·L-1。作用机制研究表明，三聚体能够与HIV-1表面的糖蛋白gp120结合，并阻止gp120与细胞表面的HIV附着分子硫酸乙酰肝素（HS）结合，IC50为7.5 µmol·L-1。此外，0.04 ~ 0.46 µmol·L-1的三聚体还能够阻滞受HIV-1感染的CD4+和CD8+细胞表面的Tim和PD-1上调，具有限制T细胞枯竭的作用。三聚体是首个被发现的可抑制病毒包膜糖蛋白的天然产物。虽然五聚体没有抗HIV-1活性，但五聚体和三聚体的混合物IND02除了与三聚体一样能够阻止gp120与细胞表面的HIV附着分子HS结合（IC50为7 µmol·L-1）外，还能够阻断gp120与CD4的结合，抑制R5-tropic和X4-tropic型病毒的gp120与CD4相互作用的IC50分别为21.5和20 μmol·L-1；阻断gp120的共受体位点，抑制X4-tropic和R5-tropic型病毒包膜与mAb17抗体相互作用的IC50分别为8.5和16 μmol·L-1 [31]。
灰白岩蔷薇（Cistus incanus）提取物（CYSTUS052®）具有抗各种临床HIV-1和HIV-2株，特别是多药耐药HIV的活性。在LC5-RIC细胞模型中，提取物对不同HIV株（包括多药耐药株HIV-1V13-03413B）的EC50为5.4 ~ 15.1 mg·L-1，在PBMCs模型中，提取物抑制HIV-1LAI和HIV-1OMVP5180-91的EC50分别为20.0和4.9 mg·L-1。富集提取物的多酚进行抗HIV-1测定，其EC50在0.7 ~ 2.0 mg·L-1，是提取物的5倍，对HIV-1V13-03413B的EC50为1.9 mg·L-1，提示该提取物的抗HIV-1活性是由多酚化合物起作用。而且多酚部分的细胞毒性更低，对PBMCs的CC50高于1 200 mg·L-1。作用机制研究表明，提取物作用于病毒的gp120，阻断其介导的病毒与宿主细胞表面肝素的结合，从而阻止病毒进入宿主细胞。研究还发现，长期使用提取物治疗病毒不会产生耐药[32]。
来自药用植物Pelargonium sidoides的根提取物已被德国认证为草药EPs@7630，其安全性已通过众多的临床验证。研究表明，Pelargonium sidoides提取物能够保护PBMCS和巨噬细胞免受包括临床分离株在内的各种X4和R5-tripoc HIV-1株的感染：如抑制病毒早期蛋白Tat和Rev表达阶段的EC50为8.13 mg·L-1，抑制病毒粒子释放阶段的EC50为8.00 mg·L-1；抑制HIV-1LAI对PBMCS感染的EC50为5.70 mg·L-1，抑制HIVNL4-3对巨噬细胞感染的EC50为8.27 mg·L-1；抑制临床HIV-1分离株P-891、CH077和STCOr1感染的EC50低于6.0 mg·L-1。作用机制研究表明，提取液通过干扰HIV-1包膜蛋白的功能阻滞病毒进入宿主细胞，抑制HIV-1对宿主细胞的黏附。此外，研究还表明，提取液抗HIV-1作用是由其中的多酚成分介导，多酚成分对包括临床分离株在内的HIV株的EC50低于7 mg·L-1，与提取液的EC50相当；而且，多酚部分对外周血淋巴细胞的毒性非常低，CC50大于1 200 mg·L-1，高于提取液（CC50大于250 mg·L-1），治疗指数为324 [33]。
2.3 香豆素类
分离自巴西海棠木（Calophyllum brasiliense）树皮的三环香豆素GUT-70（43）抑制HIV-1病毒感染宿主细胞具有双重作用机制：其一，通过抑制NF-κB p65的核转位抑制HIVNL4-3在CD4+细胞的复制，EC50为3.4 µmol·L-1 [34]。其二，抑制HIV-1病毒对细胞的入侵。GUT-70不仅能够剂量依赖性地降低MOLT-4和PM1-CCR5 T细胞系的膜流动性、抑制病毒包膜与细胞膜的融合，还能下调细胞表面CD4、CCR5和CXCR4的表达，使细胞内的病毒p24蛋白及整合入宿主细胞基因组的病毒DNA减少[35]。
从中草药黑三棱科三棱（Spaganium stoloniferum）中提取出的sparstolonin B（44，结构特征为氧杂蒽酮和异香豆素）具有很强的抗HIV-1的活性，在1 µmol·L-1浓度下即可明显抑制病毒复制，抑制病毒转录需要TAR结构域的存在。Sparstolonin B与AZT具有协同抗HIV-1的作用，无细胞毒性[36]。
2.4 糖苷类
从铃兰科软叶蜘蛛抱蛋（Aspidistra typical Baill）根状茎中分离出的含螺旋甾烷醇皂苷化合物25S-atropuroside H（45）、neoaspidistrin（46）、25S-aspidistrin（47）和25S-neosibiricoside D（48）具有抗HIV-1活性，在30 µmol·L-1浓度下对HIV-1复制的抑制率分别达到95.1%、99.9%、99.9%和98.5%[37]。
从非洲直立黄细心（Boerhavia erecta L.）茎提取物中分离出具有抗HIV整合酶活性的葡萄糖苷类物质槲皮黄酮-3-O-芸香糖苷（49）和异鼠李亭-3-O-芸香糖苷（50），其抑制HIV整合酶的IC50分别为10和22 mg·L-1 [38]。
爵床科（Acanthaceae）小驳骨（Justicia gendarussa）是药用植物，在亚洲国家用于各种疾病的治疗。研究人员从越南小驳骨的茎和根的抽提液中分离出芳基萘木脂素糖苷patentiflorin A（51）。该化合物具有很强的抗HIV作用，抑制HIV复制的IC50为26.3 nmol·L-1，活性强于AZT。进一步分析表明，patentiflorin A对临床分离株BAL和SF162（M-Tropic型）、LAV0.04（T-Tropic型）以及89.6（dual tropic型）也具有很强的抑制作用，IC50分别为30、37、24和32 nmol·L-1，强于AZT（IC50分别为77、85、79和95 nmol·L-1）；对核苷酸逆转录酶和非核苷酸逆转录酶抗性分离株HIV-11617-1（AZT类似物耐药株）和HIV-1N119（奈韦拉平类似物耐药株）的抑制活性也很强，IC50分别为61和47 nmol·L-1。作用机制研究表明，patentiflorin A为强效逆转录酶抑制剂，抑制病毒早期和晚期的逆转录，在0.005 mg·L-1下，病毒基因表达下降了75%以上。Patentiflorin A的细胞毒性弱，CC50为75 µmol·L-1。构效关系研究表明，patentiflorin A结构中异鼠李糖吡喃糖氧基团是维持芳基萘木脂素糖苷类化合物高效抗HIV-1的关键基团。Patentiflorin A是目前报道的活性最强的芳基萘木脂素糖苷类化合物[39]。
从小驳骨的树干和树皮中还分离出具有很强抗HIV-1活性的新木酚苷类（arylnaphthalide lignans glycosides）化合物justiprocumins B（52），它对临床分离株BAL、SF162、LAV0.04和89.6的IC50分别为15、14、21和15 nmol·L-1，强于AZT；对耐药株HIV-11617-1和HIV-1N119的IC50分别为185和495 nmol·L-1 [40]。
黄药子（Dioscorea bulbifera L.）是泰国的传统药物。从黄药子的水相中分离出的槲皮黄酮-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（53）和槲皮黄酮-3-O-β-D-半乳糖苷（54）具有抑制HIV-1整合酶的活性，IC50分别为19.39和21.80 µmol·L-1。它们均作用于整合酶的催化三元素（catalytic triad）、柔性环和Mg2+。化合物中的糖基是抑制整合酶活性的关键基团[41]。
中药大黄Rheum palmatum L.和R. officinale Baill.提取液具有抑制HIV-1逆转录相关的RNA酶H的活性，IC50分别为0.9和0.25 mg·L-1。从大黄提取出的番泻叶苷A（55）对逆转录过程的RNA酶H和RNA依赖的DNA聚合酶（RDDP）均具有抑制活性，IC50分别为1.9和5.3 µmol·L-1，此外它还具有HIV-1整合酶抑制活性，IC50为3.8 µmol·L-1。番泻叶苷A抑制细胞内病毒复制的EC50为9 µmol·L-1，在该浓度下没有细胞毒性，它主要靶向HIV-1的逆转录过程，抑制病毒在宿主细胞内复制[42]。
2.5 木酚素
从中药五味子（Schisandra chinensis）果实中获得的五味子素（schisandrin）B（56）和去氧五味子素（deoxyschizandrin，57）可选择性地抑制HIV-1 RDDP的活性，IC50分别为29和34.5 µmol·L-1；构效关系研究表明，环辛二烯基团是关键的药效基团。此外，五味子素B抑制病毒早期阶段复制的EC50为15 µmol·L-1，CC50高于100 µmol·L-1，SI高于6；抑制非核苷酸逆转录酶耐药突变株RDDP活性的IC50是野生株的2 ~ 3倍。因此，这2个化合物或可作为新的化合物骨架，用于半合成新型HIV-1逆转录酶抑制剂[43]。
从黄苞大戟（Euphorbia sikkimensis）的气生部分分离出的镜面对映体新化合物（±）-赤型-7'-甲基肉木酚素E（58）具有抗HIV-1的活性，EC50分别为6.3和5.3 μmol·L-1 [44]。
2.6 其他结构类型的天然产物
土根生物碱（ipecac alkaloids）是药用九节属植物Psychotria ipecacuanha的代谢产物，土根碱（emetine，59）是土根的主要生物碱。早期研究就已发现土根碱具有抑制HIV-1逆转录酶的活性。Chaves Valadão等[45]进一步研究表明，0.01 mmol·L-1土根碱对逆转录酶活性的体外抑制率为50%。在无细胞体系中，14.4 mmol·L-1土根碱能够降低90% cDNA的合成量。0.36 mmol·L-1土根碱可阻断90% HIVNL4-3-Lus和逆转录酶抗性M184V突变株对GHOST细胞的感染，EC50为0.1 mmol·L-1，治疗指数为10；0.03 µmol·L-1土根碱抑制80% HIVNL4-3-Lus和M184V突变株对外周血单个核细胞（PMBCs）的感染，EC50为0.012 ~ 0.03 µmol·L-1。土根碱细胞毒性较低。
杨梅酮（myricen，60）和2，4，6，7-四羟基-9，10-二氢菲（61）是从黄药子的乙酯相中分离出的HIV-1整合酶抑制剂，IC50分别为3.15和14.20 µmol·L-1。杨梅酮中的没食子酰基和2，4，6，7-四羟基-9，10-二氢菲中的儿茶酚是抑制整合酶活性的关键基团[41]。
从黄豆素（Albizia procera）乙酸乙酯提取物中获得的（+）-儿茶酸（62）也具有抑制整合酶的活性，IC50为46.3 µmol·L-1 [46]。
苏木查尔酮（sappanchalcone，63）和原巴西苏木素（protosappanin A，64）分离自传统泰药植物苏木（Caesalpinia sappan）的芯材和根的乙醇提取物，它们抑制HIV-1整合酶活性的IC50分别为2.3和12.6 µmol·L-1。构效关系研究表明，化学结构中的邻位羟基是它们发挥活性作用的关键基团[47]。
前期研究发现[48]，从植物黑桑（Morus nigra）根的提取液中分离的Kuwanon-L（65）具有抑制HIV-1整合酶的活性，是整合酶变构抑制剂，作用于整合酶的蔗糖结合结构域，抑制整合酶与细胞的LEDGF（lens epithelium-derived growth factor）/p75蛋白结合的IC50为22 µmol·L-1，抑制细胞中HIV-1NL-4-3复制的EC50为1.9 µmol·L-1，CC50高于20 µmol·L-1。随后的研究发现[49]，Kuwanon-L还能抑制逆转录过程中2个关键酶——RDDP和RNA酶H的活性，IC50分别为0.99和0.57 µmol·L-1，低于RNA酶H抑制剂RDS1759（IC50为7.4 µmol·L-1）。Kuwanon-L是首个被发现的能够同时抑制HIV整合酶与逆转录相关酶活性的化合物。
巴豆属植物Croton megalobotrys Müll Arg.是非洲三步法治疗HIV-1感染第3步使用的药用植物，其树皮提取液（mukungulu）能够诱导J-lat细胞中潜伏的HIV-1表达。综合评价表明，mukungulu诱导HIV-1原病毒基因表达水平接近已知的潜伏逆转剂（latency reversal agents，LRAs）prostrain，毒性与prostratin相当。与已知不同作用机制的LRAs以及泛蛋白激酶C（pan-PKC）抑制剂共孵育研究表明，Mukungulu中存在PKC激活剂的活性成分，通过激活PKC信号通路诱导前病毒基因的表达。从mukungulu分离出了2个新的prostratin/佛波酯衍生物namushen 1和2（66 ~ 67），其为发挥药效作用的主要成分，诱导J-lat细胞中潜伏HIV-1表达的活性与佛波酯相当，介于prostratin与佛波酯12-十四酸盐13-乙酸（PMA）之间，毒性更接近PMA。共孵育研究也证明namushen 1和2为PKC抑制剂[50]。
从蓼属植物Polygonum glabrum气生部分甲醇提取物中分离出新天然产物（-）-2-甲氧基-2-丁烯酸内酯-3-肉桂酸（68），该化合物具有抑制TZM-bl细胞中HIV-1（UG070）（X4，亚型D）和HIV-1（VB59）（R5，亚型C）复制的作用，IC50为15.68 ~ 22.43 mg·L-1 [51]。
现将植物来源的具有抗HIV活性的天然产物进行总结，如表 1所示。
表 1 来源于植物的具有抗HIV活性的主要天然产物Table 1. Major anti-HIV natural products of plant origin化合物类别 化合物名称 来源 活性 萜类 henrin A 蕨类（Pteris henryi）叶 抑制HIV复制的IC50为9.1 mol·L-1，SI为12.2 stelleralides F、G和H 狼毒（Stellera chamaejasme）根 抑制HIV的EC50分别为0.93、0.73和0.98 nmol·L-1，SI＞10 000 excoecafolins B、C和A Excoecaria acertiflia Didr 抑制HIV的EC50分别为0.036、0.046和0.258μmol·L-1，SI分别为431.1、298.7和高于1 836.9 eurifoloid E、F Euphorbia neriifolia 抑制HIV的EC50分别为3.58和7.40μmol·L-1，SI分别为8.6和10.3 多酚类 原花青素多酚三聚体 肉桂（Cinnamomum zylanicum）树皮 抑制HIV的EC50为0.8 ~ 7 μmol·L-1 香豆素类 三环香豆素GUT-70 Calophyllum brasiliense树皮 抑制HIV的EC50为3.4 μmol·L-1 糖苷类 槲皮黄酮-3-O-芸香糖苷异鼠李亭-3-O-芸香糖苷 非洲Boerhavia erecta L.茎 抑制整合酶活性的IC50分别为10和22 mg·L-1 patentiflorin A 越南小驳骨（Justicia gendarussa）茎根 抑制HIV复制的IC50为24 ~ 37 nmol·L-1，抑制核苷酸和非核苷酸逆转录酶抗性株的IC50分别为71和47 nmol·L-1 justiprocumins B 小驳骨树干和皮 抑制HIV复制的IC50为14 ~ 21 nmol·L-1，抑制核苷酸和非核苷酸逆转录酶抗性株的IC50分别为185和495 nmol·L-1 番泻叶苷A、B 大黄（Rheum palmatum L.） 对RNA酶H的IC50分别为1.9和2.1μmol·L-1，对RDDP的IC50分别为5.3和2.3μmol·L-1，番泻叶苷A对整合酶的IC50为3.8μmol·L-1 木酚素类 五味子素B 五味子（Schisandra chinensis）果实 抑制HIV的EC50为15μmol·L-1，SI＞6；抑制RDDP的IC50为29μmol·L-1 (±)-赤型-7' -甲肉木酚素E 黄苞大戟（Euphorbia sikkimensis） 抑制HIV的EC50分别为6.3和5.3μmol·L-1 生物碱类 emetine Psychotria ipecacuanha 抑制HIV的EC50为0.012 ~ 0.03μmol·L-1 其他类型 杨梅酮（myricen） 泰国黄药子（Dioscorea bulbifera） 抑制整合酶活性的IC50为3.1μmol·L-1 苏木查尔酮 苏木（Caesalpinia sappan） 抑制整合酶活性的IC50为2.3μmol·L-1 Kuwanon-L 黑桑（Morus nigra）根 抑制HIV复制的EC50为1.9μmol·L-1，SI＞10；抑制RDDP和RNA酶H的IC50分别为0.99和0.57μmol·L-1 3. 来自海洋生物的具有抗HIV活性的天然产物
研究人员从来自红海的海绵动物Stylissa carteri中分离出已知化合物debromohymenialdisine（DBH，69）、hymenialdisine（HD，70）和oroidin（71）。DBH和HD在3.1和13 µmol·L-1浓度下对HIV-1复制的抑制率为30% ~ 40%，但该浓度下也具有细胞毒性；Oroidin在50 µmol·L-1下的HIV-1复制的抑制率为50%，无细胞毒性；Oroidin在25 µmol·L-1浓度下对HIV-1逆转录酶的抑制率高达90%以上[52]。
从韩国海洋褐藻Ecklonia cava中分离的褐藻多酚（phlorotannin）衍生物8, 4‴-二鹅掌菜酚（72）具有抗HIV-1活性。在无细胞毒的浓度范围内可有效抑制HIV-1诱导的合胞体形成、溶解细胞作用和病毒p24抗原的产生。能够选择性抑制HIV-1逆转录酶的活性，50 µmol·L-1浓度下抑制率达91%。该化合物也能抑制HIV-1进入细胞[53]。
红海刺胞动物海蜇Cassiopia andromeda和红藻Galaxura filamentosa甲醇提取物中的脂溶性部分具有很强的抗HIV-1蛋白酶的活性，IC50分别为0.84和2.6 mg·L-1，且无细胞毒性。海鸡冠Sinularia heterospiculata、Litophyton arboreum和Sinularia maxima甲醇提取物中的脂溶性部分也具有抑制HIV-1蛋白酶的活性，IC50分别为8.6、12和13.1 mg·L-1，但它们具有细胞毒性[54]。
4. 结语
天然产物具有结构多样性和药理活性多样性的特点。近几年来，研究人员不仅从微生物（放线菌、真菌）、植物及海洋动植物中分离出许多具有抗HIV活性且结构新颖的天然化合物，也发现了一些已知化合物具有很强的抗HIV活性，且更深入地开展了作用机制和构效关系研究，为这些天然产物用作抗HIV药物的相关研究提供了更多的参考信息。笔者认为以下几种天然化合物值得关注：从抗HIV-1活性方面看，从狼毒中分离的1α-烷基瑞香烷二萜具有非常强的抗HIV-1活性，EC50低于1 nmol·L-1，且细胞毒性很低；从小驳骨分离的芳香柰木脂素糖苷patentiflorin A对核苷酸和非核苷酸逆转录酶抗性HIV-1株具有很强的抑制活性，IC50低于70 nmol·L-1。从作用机制看，植物内生真菌次盘孢属菌株代谢产物链孢酚-5-O-甲基酯通过特异性地阻断HIV-1整合酶及整合复合体的核输入抑制HIV对细胞的感染；多酚类化合物通过抑制gp120的活性、阻止gp120与细胞表面肝素的结合抑制HIV感染细胞，肉桂中分离的原花青素多酚三聚体还可上调T细胞表面的Tim和PD-1，限制T细胞的枯竭；分离自Calophyllum brasiliense树皮的三环香豆素GUT-70不仅通过抑制NF-κB p65的核转位抑制宿主细胞内病毒的复制，还能通过降低宿主细胞膜的流动性来抑制病毒包膜与细胞膜的融合；从Croton megalobotrys Müll Arg.树皮中提取的mukungulu具有诱导潜伏HIV表达的作用；从黑桑中分离的Kuwanon-L和大黄中分离的番泻叶苷A具有抑制HIV逆转录酶和整合酶的双重作用。这些天然产物抗野生和耐药HIV活性显著，且具有多重机制，或可作为现有的联合抗逆转录病毒治疗（ART）的有力补充，以克服临床上长期应用ART引起的耐药株产生、不良反应及无法治疗潜伏HIV库等问题，并为新型HIV治疗药物的研发奠定基础。
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表 1 来源于植物的具有抗HIV活性的主要天然产物
Table 1 Major anti-HIV natural products of plant origin
化合物类别 化合物名称 来源 活性 萜类 henrin A 蕨类（Pteris henryi）叶 抑制HIV复制的IC50为9.1 mol·L-1，SI为12.2 stelleralides F、G和H 狼毒（Stellera chamaejasme）根 抑制HIV的EC50分别为0.93、0.73和0.98 nmol·L-1，SI＞10 000 excoecafolins B、C和A Excoecaria acertiflia Didr 抑制HIV的EC50分别为0.036、0.046和0.258μmol·L-1，SI分别为431.1、298.7和高于1 836.9 eurifoloid E、F Euphorbia neriifolia 抑制HIV的EC50分别为3.58和7.40μmol·L-1，SI分别为8.6和10.3 多酚类 原花青素多酚三聚体 肉桂（Cinnamomum zylanicum）树皮 抑制HIV的EC50为0.8 ~ 7 μmol·L-1 香豆素类 三环香豆素GUT-70 Calophyllum brasiliense树皮 抑制HIV的EC50为3.4 μmol·L-1 糖苷类 槲皮黄酮-3-O-芸香糖苷异鼠李亭-3-O-芸香糖苷 非洲Boerhavia erecta L.茎 抑制整合酶活性的IC50分别为10和22 mg·L-1 patentiflorin A 越南小驳骨（Justicia gendarussa）茎根 抑制HIV复制的IC50为24 ~ 37 nmol·L-1，抑制核苷酸和非核苷酸逆转录酶抗性株的IC50分别为71和47 nmol·L-1 justiprocumins B 小驳骨树干和皮 抑制HIV复制的IC50为14 ~ 21 nmol·L-1，抑制核苷酸和非核苷酸逆转录酶抗性株的IC50分别为185和495 nmol·L-1 番泻叶苷A、B 大黄（Rheum palmatum L.） 对RNA酶H的IC50分别为1.9和2.1μmol·L-1，对RDDP的IC50分别为5.3和2.3μmol·L-1，番泻叶苷A对整合酶的IC50为3.8μmol·L-1 木酚素类 五味子素B 五味子（Schisandra chinensis）果实 抑制HIV的EC50为15μmol·L-1，SI＞6；抑制RDDP的IC50为29μmol·L-1 (±)-赤型-7' -甲肉木酚素E 黄苞大戟（Euphorbia sikkimensis） 抑制HIV的EC50分别为6.3和5.3μmol·L-1 生物碱类 emetine Psychotria ipecacuanha 抑制HIV的EC50为0.012 ~ 0.03μmol·L-1 其他类型 杨梅酮（myricen） 泰国黄药子（Dioscorea bulbifera） 抑制整合酶活性的IC50为3.1μmol·L-1 苏木查尔酮 苏木（Caesalpinia sappan） 抑制整合酶活性的IC50为2.3μmol·L-1 Kuwanon-L 黑桑（Morus nigra）根 抑制HIV复制的EC50为1.9μmol·L-1，SI＞10；抑制RDDP和RNA酶H的IC50分别为0.99和0.57μmol·L-1 
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[1] Zou W, Wang J, Liu Y. Effect of traditional Chinese medicine for treating human immunodeficiency virus infections and acquired immune deficiency syndrome: boosting immune and alleviating symptoms[J]. Chin J Integr Med, 2016, 22(1): 3-8. doi: 10.1007/s11655-015-2122-5
[2] Liu Z B, Li X, Yang J P, et al. Differences in acquired immune deficiency syndrome treatment and evaluation strategies between Chinese and Western Medicine[J]. J Tradit Chin Med, 2015, 35(6): 718-722. doi: 10.1016/S0254-6272(15)30165-5
[3] Guo H, Wang J, Li Z, et al. Effect of treatment course of comprehensive intervention with traditional Chinese medicine on mortality of acquired immunodeficiency syndrome patients treated with combined antiretroviral therapy[J]. J Tradit Chin Med, 2016, 36(4): 411-417. doi: 10.1016/S0254-6272(16)30056-5
[4] Liu Z B, Yang J P, Xu L R, et al. Effectiveness and safety of traditional Chinese medicine in treating acquired immune deficiency syndrome: 2004-2014[J]. Infect Dis Poverty, 2015, 4: 59. doi: 10.1186/s40249-015-0093-6
[5] Li Q, Liu Z B, Yang J P, et al. Comment on the intervention of traditional Chinese medicine on survival rates of patients living with human immunodeficiency virus and acquired immune deficiency syndrome[J]. J Tradit Chin Med, 2016, 36(3): 409-410. doi: 10.1016/S0254-6272(16)30055-3
[6] Kurapati K R V, Atluri V S, Samikkannu T, et al. Natural products as anti-HIV agents and role in HIV-associated neurocognitive disorders (HAND): a brief overview[J]. Front Microbiol, 2016, 6: 1444. https://www.researchgate.net/profile/Venkata_Atluri/publication/290222312_Natural_products_as_Anti-HIV_agents_and_role_in_HIV-associated_neurocognitive_disorders_HAND_A_brief_overview/links/5695aee608ae425c68985f9b.pdf?origin=publication_detail
[7] Chingwaru W, Vidmar J, Kapewangolo P T. The potential of sub-Saharan African plants in the management of human immunodeficiency virus infections: a review[J]. Phytother Res, 2015, 29(10): 1452-1487. doi: 10.1002/ptr.5433
[8] Zhou X, Liu J, Yang B, et al. Marine natural products with anti-HIV activities in the last decade[J]. Curr Med Chem, 2013, 20(7): 953-973. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Potential+Antiviral+Agents+from+Marine+Fungi%3A+An+Overview
[9] Guan Y, Wang D, Tan G T, et al. Litsea species as potential antiviral plant sources[J]. Am J Chin Med, 2016, 44(2): 275-290. doi: 10.1142/S0192415X16500166
[10] Mousseau G, Valente S T. Didehydro-Cortistatin A: a new player in HIV-therapy?[J]. Expert Rev Anti Infect Ther, 2016, 14(2): 145-148. doi: 10.1586/14787210.2016.1122525
[11] Zao Y, Gu Q, Morris-Natschke S L, et al. Incorporation of privileged structures into bevirimat can improve activity against wild-type and bevirimat-resistant HIV-1[J]. J Med Chem, 2016, 59(19): 9262-9268. doi: 10.1021/acs.jmedchem.6b00461
[12] Gutiérrez C, Serrano-Villar S, Madrid-Elena N, et al. Bryostatin-1 for latent virus reactivation in HIV-infected patients on antiretroviral therapy[J]. AIDS, 2016, 30(9): 1385-1392. doi: 10.1097/QAD.0000000000001064
[13] Wender P A, Hardman C T, Ho S, et al. Scalable synthesis of bryostatin 1 and analogs, adjuvant leads against latent HIV[J]. Science, 2017, 358(6360): 218-223. doi: 10.1126/science.aan7969
[14] Wichner D, Idris H, Houssen W E, et al. Isolation and anti-HIV-1 integrase activity of lentzeosides A-F from extremotolerant Lentzea sp. H45, a strain isolated from a high-altitude Atacama Desert soil[J]. J Antibiot, 2017, 70(4): 448-453. doi: 10.1038/ja.2016.78
[15] Williams D E, Bottriell H, Davies J, et al. Unciaphenol, an oxygenated analogue of the Bergman cyclization product of uncialamycin exhibits anti-HIV activity[J]. Org Lett, 2015, 17(21): 5304-5307. doi: 10.1021/acs.orglett.5b02664
[16] Ding J W, Zhao J Y, Yang Z J, et al. Microbial natural product alternariol 5-O-methyl ether inhibits HIV-1 integration by blocking nuclear import of the pre-integration complex[J]. Viruses, 2017, 9(5): 105. doi: 10.3390/v9050105
[17] Pang X, Zhao J Y, Fang X M, et al. Metabolites from the plant endophytic fungus Aspergillus sp. CPCC 400735 and their anti-HIV activities[J]. J Nat Prod, 2017, 80(10): 2595-2601. doi: 10.1021/acs.jnatprod.6b00878
[18] Zhang D, Tao X, Chen R, et al. Pericoannosin A, a polyketide synthase-nonribosomal peptide synthetase hybrid metabolite with new carbon skeleton from the endophytic fungus Periconia sp.[J]. Org Lett, 2015, 17(17): 4304-4307. doi: 10.1021/acs.orglett.5b02123
[19] Bashyal B P, Wellensiek B P, Ramakrishnan R, et al. Altertoxins with potent anti-HIV activity from Alternaria tenuissima QUE1Se, a fungal endophyte of Quercus emoryi[J]. Bioorg Med Chem, 2014, 22(21): 6112-6116. doi: 10.1016/j.bmc.2014.08.039
[20] Zhao J, Feng J, Tan Z, et al. Stachybotrysins A-G, phenylspirodrimane derivatives from the fungus Stachybotrys chartarum[J]. J Nat Prod, 2017, 80(6): 1819-1826. doi: 10.1021/acs.jnatprod.7b00014
[21] Zhang D, Zhao L, Wang L, et al. Griseofulvin derivative and indole alkaloids from Penicillium griseofulvum CPCC 400528[J]. J Nat Prod, 2017, 80(2): 371-376. doi: 10.1021/acs.jnatprod.6b00829
[22] Hu Z F, Qin L L, Ding W J, et al. New analogues of brefeldin A from sediment-derived fungus Penicillium sp. DT-F29[J]. Nat Prod Res, 2016, 30(20): 2311-2315. doi: 10.1080/14786419.2016.1169414
[23] Zhou X, Fang W, Tan S, et al. Aspernigrins with anti-HIV-1 activities from the marine-derived fungus Aspergillus niger SCSIO Jcsw6F30[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2016, 26(2): 361-365. doi: 10.1016/j.bmcl.2015.12.005
[24] Wang C R, Zhou R, Ng T B, et al. First report on isolation of methyl gallate with antioxidant, anti-HIV-1 and HIV-1 enzyme inhibitory activities from a mushroom (Pholiota adiposa)[J]. Environ Toxicol Pharmacol, 2014, 9(3): 409-417. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24572641
[25] 陈进汝, 李春艳.天然产物中抗HIV萜类化合物研究进展[J].亚太传统医药, 2016, 12(7): 54-59. doi: 10.11954/ytctyy.201607022 [26] Li W F, Wang J, Zhang J J, et al. Henrin A: a new anti-HIV ent-kaurane diterpene from Pteris henryi[J]. Int J Mol Sci, 2015, 16: 27978-27987. doi: 10.3390/ijms161126071
[27] Win N N, Ito T, Matsui T, et al. Isopimarane diterpenoids from Kaempferia pulchra rhizomes collected in Myanmar and their Vpr inhibitory activity[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2016, 26(7): 1789-1793. doi: 10.1016/j.bmcl.2016.02.036
[28] Yan M, Lu Y, Chen C H, et al. Stelleralides D-J and anti-HIV daphnane diterpenes from Stellera chamaejasme[J]. J Nat Prod, 2015, 78(11): 2712-2718. doi: 10.1021/acs.jnatprod.5b00660
[29] Huang S Z, Zhang X, Ma Q Y, et al. Anti-HIV-1 tigliane diterpenoids from Excoecaria acertiflia Didr[J]. Fitoterapia, 2014, 95(6): 34-41. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24613801
[30] Zhao J X, Liu C P, Qi W Y, et al. Eurifoloids A-R, structurally diverse diterpenoids from Euphorbia neriifolia[J]. J Nat Prod, 2014, 77(10): 2224-2233. doi: 10.1021/np5004752
[31] Connell B J, Chang S Y, Prakash E, et al. A Cinnamon-derived procyanidin compound displays anti-HIV-1 activity by blocking heparan sulfate- and co-receptor- binding sites on gp120 and reverses T cell exhaustion via impeding Tim-3 and PD-1 upregulation[J]. PLoS One, 2016, 11(10): e0165386. doi: 10.1371/journal.pone.0165386
[32] Rebensburg S, Helfer M, Schneider M, et al. Potent in vitro antiviral activity of Cistus incanus extract against HIV and filoviruses targets viral envelope proteins[J]. Sci Rep, 2016, 6(6): 20394. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26833261
[33] Helfer M, Koppensteiner H, Schneider M, et al. The root extract of the medicinal plant Pelargonium sidoides is a potent HIV-1 attachment inhibitor[J]. PLoS One, 2014, 9(1): e87487. doi: 10.1371/journal.pone.0087487
[34] Kudo E, Taura M, Matsuda K, et al. Inhibition of HIV-1 replication by tricyclic coumarin GUT-70 in acutely and chronically infected cell[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2013, 23(3): 606-609. doi: 10.1016/j.bmcl.2012.12.034
[35] Matsuda K, Hattori S, Kariya R, et al. Inhibition of HIV-1 entry by the tricyclic coumarin GUT-70 through the modification of membrane fluidity[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2015, 457(3): 288-294. doi: 10.1016/j.bbrc.2014.12.102
[36] Deng X, Zhang Y, Jiang F, et al. The Chinese herb-derived sparstolonin B suppresses HIV-1 transcription[J]. Virol J, 2015, 12(1): 108. doi: 10.1186/s12985-015-0339-8
[37] Cui J M, Kang L P, Zhao Y, et al. Steroidal saponins from the rhizomes of Aspidistra typical[J]. PLoS One, 2016, 11(3): e0150595. doi: 10.1371/journal.pone.0150595
[38] Nugraha A S, Hilou A, Vandegraaff N, et al. Bioactive glycosides from the African medicinal plant Boerhavia erecta L.[J]. Nat Prod Res, 2015, 29(20): 1954-1958. doi: 10.1080/14786419.2015.1013470
[39] Zhang H J, Rumschlag-Booms E, Guan Y F, et al. Potent inhibitor of drug-resistant HIV-1 strains identified from the medicinal plant Justicia gendarussa[J]. J Nat Prod, 2017, 80(6): 1798-1087. doi: 10.1021/acs.jnatprod.7b00004
[40] Zhang H J, Rumschlag-Booms E, Guan Y F, et al. Anti-HIV diphyllin glycosides from Justicia gendarussa[J]. Phytochemistry, 2017, 136: 94-100. doi: 10.1016/j.phytochem.2017.01.005
[41] Chaniad P, Wattanapiromsakul C, Pianwanit S, et al. Anti-HIV-1 integrase compounds from Dioscorea bulbifera and molecular docking study[J]. Pharm Biol, 2016, 54(6): 1077-1085. doi: 10.3109/13880209.2015.1103272
[42] Esposito F, Carli I, Del Vecchio C, et al. Sennoside A, derived from the traditional Chinese medicine plant Rheum L., is a new dual HIV-1 inhibitor effective on HIV-1 replication[J]. Phytomedicine, 2016, 23(12): 1383-1391. doi: 10.1016/j.phymed.2016.08.001
[43] Xu L, Grandi N, Del Vecchio C, et al. From the traditional Chinese medicine plant Schisandra chinensis new scaffolds effective on HIV-1 reverse transcriptase resistant to non-nucleoside inhibitors[J]. J Microbiol, 2015, 53(4): 288-293. doi: 10.1007/s12275-015-4652-0
[44] Jiang C, Luo P, Zhao Y, et al. Carolignans from the aerial parts of Euphorbia sikkimensis and their anti-HIV activity[J]. J Nat Prod, 2016, 79(3): 578-583. doi: 10.1021/acs.jnatprod.5b01012
[45] Chaves Valadão A L, Abreu C M, Dias I Z, et al. Natural plant alkaloid (Emetine) inhibits HIV-1 replication by interfering with reverse transcriptase activity[J]. Molecules, 2015, 20(6): 11474-11489. doi: 10.3390/molecules200611474
[46] Panthong P, Bunluepuech K, Boonnak N, et al. Anti-HIV-1 integrase activity and molecular docking of compounds from Albizia procera bark[J]. Pharm Biol, 2015, 53(12): 1861-1866. doi: 10.3109/13880209.2015.1014568
[47] Tewtrakul S, Chaniad P, Pianwanit S, et al. Anti-HIV-1 Integrase activity and molecular docking study of compounds from Caesalpinia sappan L.[J]. Phytother Res, 2015, 29(5): 724-729. doi: 10.1002/ptr.v29.5
[48] Esposito F, Tintori C, Martini R, et al. Kuwanon-L as a new allosteric HIV-1 integrase inhibitor: molecular modeling and biological evaluation[J]. ChemBioChem, 2015, 16(17): 2507-2512. doi: 10.1002/cbic.201500385
[49] Martini R, Esposito F, Corona A, et al. Natural product Kuwanon-L inhibits HIV-1 replication through multiple target binding[J]. ChemBioChem, 2017, 18(4): 374-377. doi: 10.1002/cbic.v18.4
[50] Tietjen I, Ngwenya B N, Fotso G, et al. The Croton megalobotrys Müll Arg. traditional medicine in HIV/AIDS management: documentation of patient use, in vitro activation of latent HIV-1 provirus, and isolation of active phorbol esters[J]. J Ethnopharmacol, 2017, 211: 267-277. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28970153
[51] Said M S, Chinchansure A A, Nawale L, et al. A new butenolide cinnamate and other biological active chemical constituents from Polygonum glabrum[J]. Nat Prod Res, 2015, 29(22): 2080-2086. doi: 10.1080/14786419.2015.1004674
[52] O'Rourke A, Kremb S, Bader T M, et al. Alkaloids from the sponge Stylissa carteri present prospective scaffolds for the inhibition of human immunodeficiency virus 1 (HIV-1)[J]. Mar Drugs, 2016, 14(2): 28-36. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4771981/
[53] Karadeniz F, Kang K H, Park J W, et al. Anti-HIV-1 activity of phlorotannin derivative 8, 4‴-dieckol from Korean brown alga Ecklonia cava[J]. Biosci Biotechnol Biochem, 2014, 78(7): 1151-1158. doi: 10.1080/09168451.2014.923282
[54] Ellithey M S, Lall N, Hussein A A, et al. Cytotoxic and HIV-1 enzyme inhibitory activities of Red Sea marine organisms[J]. BMC Complement Altern Med, 2014, 14: 77. doi: 10.1186/1472-6882-14-77
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期刊类型引用(1)
1. 杨剑霜，班磊，王浦丁，张曼曼，刘洁，梁浩，叶力，刘欣. 丹皮酚的抗HIV-1活性初步实验研究. 医学动物防制. 2023(12): 1209-1212 . 
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