Application Progress in Biomimetic Drug Delivery Strategies Mediated by Nutrient Transporters or Signal Receptors for Brain Tumor Therapy
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摘要:
血脑屏障(BBB)限制了绝大多数药物进入脑部,从而成为中枢神经系统疾病治疗的主要障碍。基于仿生策略的脑部疾病靶向递药系统,是近年来极受研究者关注的具有广阔应用前景的药物递送系统。在脑部肿瘤病理环境中,BBB的血管上皮组织或肿瘤细胞高表达营养转运体及特定信号受体,以支撑肿瘤快速增殖的需要。综述近年来基于营养物质转运体及信号受体途径介导的脑部肿瘤仿生靶向递药研究进展。
Abstract:The blood-brain barrier (BBB) restricts the entry of most drugs into the brain, making it a major therapeutic obstacle to the central nervous system diseases. The brain-targeting biomimetic drug delivery strategies have recently been extensively investigated due to its promising prospects. In the brain tumor microenvironments, some specific nutrient transporters and signal receptors are overexpressed in the blood epithelium or tumor cells to support the rapid growth of tumor. This article reviewed the research progress of brain-targeting biomimetic delivery strategies mediated by nutrient transports and signal receptors related pathways in recent years and their applications in brain cancer therapy.
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脑肿瘤、脑血管病变、帕金森病、阿尔茨海默病、癫痫等中枢系统疾病已成为严重危害人类生命的重大疾病。由于血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)阻碍药物进入脑部成为这类疾病的最大治疗障碍。BBB由星形胶质细胞及血管内皮细胞之间的紧密连接组成[1],98%以上的小分子以及几乎100%的大分子药物难以穿越BBB,这给脑部疾病的治疗造成巨大的困难[2]。研究者应用了多种靶向递药策略以增加药物的脑内输送,其中基于仿生型药物递送系统是近年来极受关注的一种药物递送策略[3]。仿生递药系统包括多种设计策略,如以哺乳动物细胞/细胞膜为基础的仿生递药(例如中性粒细胞、红细胞等)[4-5]、基于病原体的仿生递药(如利用细菌表面特殊的蛋白靶向肿瘤细胞)[6]、基于内源性信号分子转导受体的仿生递药[胰岛素受体(IR)/烟碱型乙酰胆碱受体(N-AChR)等]、营养转运体相关蛋白的仿生递药系统等。本文将简要阐述近年来关于营养转运体和信号转导相关蛋白途径介导的脑肿瘤仿生靶向递药的最新研究进展。
通过受体或转运体介导的转胞吞作用递送药物是发展较成熟的仿生脑部递药策略。中枢神经系统必需的营养物质及其他化合物,如氨基酸、蛋白质、糖类等是维持脑功能的必要条件,脑毛细血管内皮细胞(brain capillary endothelial cell,BCEC)上存在的多种特异性转运系统对这些物质的转运起重要作用,如转铁蛋白受体(TfR)[7]、低密度脂蛋白受体(LDLR)[8]、IR [9]、N-AChR [10]等。以上述受体的配体或抗体作为靶功能分子修饰于递药系统表面,可通过相应受体介导的转运途径实现脑部递药。
脑胶质瘤具有消耗大量能量和营养以支持癌细胞快速生长的特点,肿瘤血管上皮细胞和癌细胞高度表达各种类型的营养转运蛋白以增加营养物质的摄取[11]。因此,营养转运蛋白因其在肿瘤靶向以及脑部疾病靶向仿生递送中的应用前景而备受关注。例如,低密度脂蛋白受体相关蛋白-1(LRP-1)在BBB和脑胶质瘤细胞及其微环境中的基质细胞高表达,是脑胶质瘤特异性药物递送的靶标,并且其底物乳铁蛋白(LF)已被广泛用作仿生递送载体[12-13]。此外,一些营养转运蛋白,例如白蛋白结合蛋白(albumin-binding proteins,ABP)——富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(secreted protein acidic and rich in cysteine,SPARC)在肿瘤部位的高表达,其不仅参与营养物质的转运,而且与肿瘤的形成、侵袭和转移密切相关[14]。因此,ABP可作为仿生药物递送的作用位点从而实现肿瘤靶向递药,还可作为评价肿瘤发展和预后的标志物。应用于脑部疾病药物仿生递送的营养转运蛋白包括TfR、LDLR、LRP-1、ABP、葡萄糖转运体(GLUT)和L-型氨基酸转运蛋白-1(LAT-1)等[15]。
1. 白蛋白结合蛋白介导的脑靶向递药系统
白蛋白是血液中含量最丰富的蛋白质,起氨基酸贮库的作用,并运输许多内源性和外源性化合物至体内特定部位[16]。白蛋白因其具有生物相容性好等显著优点被广泛用作药物载体,其代表性药物为上市制剂白蛋白紫杉醇纳米制剂Abraxane。由于肿瘤具有快速增殖和代谢的特点,会引起肿瘤细胞及其血管内皮细胞表面高表达诸多ABP,大量摄取白蛋白作为能量及氨基酸来源[17-18]。有研究表明,随着肿瘤体积的增大,摄入的白蛋白的数量也随之增多(见图 1)[18]。ABP(如SPARC、gp60、gp30和gp18等),不但与白蛋白转运摄取有关,还与肿瘤的发生、发展、侵袭、转移存在密切联系[19]。
图 1 不同体积荷瘤大鼠尾静脉注射111In标记的二乙烯三胺五乙酸-大鼠白蛋白(111In-DTPA-RSA)72 h后的闪烁扫描图[18]a:小体积卵巢癌荷瘤大鼠(肿瘤质量为0.4 g或体质量的0.16%;111In摄取量为注射剂量的0.23%);b:中体积卵巢癌荷瘤大鼠(肿瘤质量为5.9 g或体质量的2.8%;111In摄取量为注射剂量的4.2%);c:大体积W-256癌荷瘤大鼠(肿瘤重量为15.0 g或体质量的6.24%;111In摄取量为注射剂量的23.1%)Figure 1. Scintigram of rats bearing different sizes of tumors after subcutaneous administration of 111In-labeled diethylenetriaminepentaacetic acid-rat serum albumin (111In-DTPA-RSA)SPARC在恶性肿瘤细胞和与肿瘤形成相关的基质细胞中高度表达,与脑胶质瘤的进展和侵袭密切相关,因此被广泛应用于脑肿瘤递药策略设计及肿瘤进展研究[20-22]。Lin等[11]提出了以ABP(例如SPARC等)作为脑部递药靶点的新思路,设计了一个以白蛋白作为靶向载体的仿生递送纳米粒(BSA NP),通过靶向BBB和脑胶质瘤细胞高表达的ABP(例如SPARC等)来输送紫杉醇和维甲酰酚胺治疗脑胶质瘤;同时,在纳米粒表面修饰细胞穿膜肽——低分子质量鱼精蛋白(LMWP),所得到的纳米粒(L-BSA NP)具有更高效的BBB穿透能力,增加了药物在脑胶质瘤的蓄积和分布。在白蛋白的靶向性及穿膜肽作用下,纳米粒能有效地穿透BBB,进入到肿瘤深处,显著延长了移植原位脑胶质瘤小鼠的生存期。
Zhao等[23]还发现SPARC在M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAM2)中过表达,从而可作为BBB、脑胶质瘤细胞和TAM2的共同递药作用位点;并基于此设计了以白蛋白为药物载体的多靶向纳米粒,包载瑞格菲尼(regorafenib,Rego)和双硫仑(disulfiram,DSF)/铜(Ⅱ)络合物(DSF/Cu),同时在表面修饰甘露糖苷和TfR亲和肽——T12肽,通过SPARC、TfR、甘露糖受体(MR)等多个途径介导仿生递送药物穿越BBB,实现双重靶向到脑胶质瘤细胞和TAM2。该给药系统通过重极化肿瘤相关巨噬细胞(M2→M1),抑制调节性T细胞(Treg)和激活CD8+T细胞来重塑胶质瘤免疫微环境,从而有效地治疗脑胶质瘤。
2. 糖类转运体介导的脑靶向递药系统
BCEC上高表达糖类成分转运系统,介导糖类营养物质入脑,为大脑的生理功能提供物质保障。葡萄糖是脑部最主要的能量原料,钠离子非依赖型的葡萄糖转运体(尤其是GLUT-1)广泛存在于BCEC细胞膜、神经元细胞膜上,GLUT-1可以转运D-葡萄糖及其类似物(如2-脱氧葡萄糖、半乳糖等)和甘露糖等糖类物质跨越BBB[24-25]。此外,GLUT-1还可转运氧化型维生素C(去氢抗坏血酸)进入脑组织,导致维生素C在脑/血液的浓度比增加10倍以上[26]。GLUT-1在脑血管内皮细胞的腔内侧(朝向血液面)与腔外侧(朝向脑侧)的分布数量具有非对称性,其在细胞腔内侧、胞内、腔外侧的分布比例为1 : 1 : 2.45 [27]。GLUT-1在脑胶质瘤细胞的表达及葡萄糖摄取量跟肿瘤发展分级呈正相关,且GLUT-1转运速率非常高,对D-葡萄糖的转运能力达到1 420 nmol · min-1 · g-1 [28-29]。因此,GLUT-1介导的脑部仿生药物递送是一个重要的方法。
Byeon等[30]通过将人血清白蛋白(human serum albumin,HSA)、阳离子化HSA(将白蛋白上的羧基与乙二胺反应)以及甘露糖苷化HSA(在HSA上修饰4-氨基苯基-α-吡喃甘露糖苷)通过高压均质法制备了一种复合型纳米粒(c/m-HSA NP),包载化疗药物阿霉素(DOX),形成一个带阳离子且表面修饰了甘露糖苷的HSA载药纳米粒,用于治疗脑胶质瘤。由于脑内皮细胞在生理状态下带负电荷,c/m-HSA NP能通过静电相互作用与BBB上的细胞结合,从而触发吸附介导的转胞吞作用。此外,甘露糖苷的修饰使该纳米粒可以靶向至BBB高表达的GLUT,介导纳米粒穿越BBB,进一步提高药物在脑部肿瘤的累积和显著延长U87原位移植瘤小鼠的生存期。
Wang等[31]设计了一个包载姜黄素和奎纳克林的脂质体,表面修饰甘露糖,通过GLUT-1介导的仿生递送药物治疗脑胶质瘤。甘露糖修饰的脂质体比游离药物及未修饰的脂质体具有更高的跨越BBB的效率,并且奎纳克林能有效增强姜黄素诱导脑胶质瘤细胞凋亡的作用,因此,该靶向脂质体能有效地延长C6原位移植胶质瘤小鼠的生存期。此外,表面修饰2-脱氧-D-葡萄糖的载紫杉醇的聚乙二醇(PEG)-共-聚三亚甲基碳酸酯纳米粒也能改善跨BBB效果,较未修饰组能显著增强纳米粒在脑部集聚,从而延长脑原位移植瘤小鼠的生存期[32]。
3. 氨基酸转运体介导的脑靶向递药系统
LAT-1是一种不依赖钠离子的转运蛋白,在BBB和多种癌症(如非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤等)中高度表达[33];并且随着癌症的进展,高恶性程度的肿瘤和转移灶中LAT-1表达水平进一步上调,抑制LAT-1功能可减少肿瘤细胞增殖,因此,LAT-1可能是新型抗癌疗法的潜在靶点[34-35]。LAT-1在介导药物[甲状腺激素和神经治疗药(如L-3,4二羟基苯丙氨酸和加巴喷丁等)]和营养物(主要为L-氨基酸,如L-苯丙氨酸、L-酪氨酸和L-亮氨酸等)通过BBB输送中起重要作用[36-37]。
多巴胺α-羧化得到L-3,4二羟基苯丙氨酸(L-DOPA),L-DOPA是LAT-1的良好底物。利用L-DOPA作为多巴胺跨BBB递送的前体药物,是巧妙地利用药物结构修饰作为“拟营养物”的研究实例,使其成为LAT-1底物,由LAT-1-介导入脑。L-DOPA被转运到中枢神经系统后,在芳香族氨基酸脱羧酶作用下诱导L-DOPA脱羧,释放的多巴胺可缓解与帕金森病相关的神经系统疾病[38]。此外,有研究报道采用L-DOPA作为LAT-1的靶向配体。Bhunia等[39]设计了一个两亲性化合物(Amphi-DOPA)用于制备靶向纳米粒,其包载WP1066[一种信号传导及转录激活因子3(STAT3)抑制剂],通过靶向LAT-1跨越BBB,同时,联合应用DNA疫苗进行免疫治疗。该治疗策略有效地延长了脑胶质瘤原位模型小鼠的生存期(达未治疗小鼠组生存期的300%以上)。
4. 转铁蛋白受体介导的脑靶向递药系统
TfR在BCEC上过表达,其天然配体为转铁蛋白(transferrin,Tf)[40]。TfR是一种跨膜糖蛋白,其2个相对分子质量为90 000的亚单位均可以与Tf结合,BCEC表面的TfR结合Tf后,介导其穿越BBB进入脑部[41-42]。尽管TfR在全身表达,但TfR在恶性细胞的表达水平比正常细胞高几倍,其表达可能与肿瘤分期或癌症进展相关[43]。因此,TfR介导的肿瘤靶向药物递送策略备受关注。此外,脑胶质瘤细胞(如人源U87肿瘤)亦高表达TfR,因此利用TfR介导可同时实现BBB与脑胶质瘤细胞双重靶向[23]。
Ruan等[44]设计了包载化疗药物DOX的甘露糖苷(MAN)修饰树枝状聚赖氨酸(DGL)纳米粒(DD-M),并在外部修饰具有酸响应的Tf包被层,形成一个纳米复合物(DD-MCT)。该纳米复合物可以识别BBB内皮细胞管腔侧高表达的TfR,将其高效地摄取进入细胞,在胞内溶酶体中,Tf包被层脱落,暴露出DD-M,更有利DD-M从溶酶体逃逸,并通过内皮细胞颅腔侧葡萄糖转运蛋白的介导被胞吐到脑实质中,从而实现纳米载体高效地跨越BBB。
Tf相关前药设计在脑肿瘤仿生递送中也有所应用。Tf-CRM107是白喉毒素的一种衍生物(CRM107),其是通过硫酯键与人Tf偶联得到的缀合蛋白[45]。白喉毒素由A和B亚基组成,A亚基主要起抑制蛋白质合成并杀死细胞的作用,而B亚基负责将毒素与细胞表面的受体结合以及将A亚基易位到细胞质中[46]。CRM107是白喉毒素通过B链中的一个氨基酸点突变得到的一种衍生物,其与细胞结合能力为野生型白喉毒素的1/8 000,但其进入细胞和杀伤的功能仍保持完整[46]。该大分子蛋白体系能在TfR的作用下很好地蓄积于脑部而无全身毒性,临床试验结果表明,其治疗效果显著,60%(9/15)的患者发生肿瘤体积减少50%以上[47]。
但内源性Tf(血浆中浓度高达25 μmol · L-1)可能与外源性Tf修饰递药系统竞争性结合BBB上的TfR,从而降低Tf修饰递药系统的入脑效率,而且在一定程度上也会影响Tf的生理功能[48]。研究者开发了TfR特异抗体(如OX-26)来克服Tf竞争抑制问题[49]。Lee等[50]对OX-26及TfR的研究发现,OX-26与Tf和TfR结合的位点不同,不会与内源性Tf产生竞争性抑制,也不会影响内源性Tf的生理功能。因此,OX-26修饰的仿生递药系统能有效地靶向TfR,从而提高靶向效率。例如,有报道应用OX-26和氯毒素(CTX)修饰的PEG化脂质体(PLs)作为基因药物仿生递送系统治疗脑胶质瘤[51]。OX26在脂质体跨BBB运输中起关键作用,可增加质粒DNA跨BBB的转运,CTX在靶向脑胶质瘤细胞中起主要作用,从而起到双重靶向作用。然而,TfR特异抗体介导的脑靶向方法也存在一些不足,如目前仍未有识别人源TfR单克隆抗体。
T7肽(氨基酸序列为HAIYPRH)是通过噬菌体展示技术筛选出的TfR靶向肽链;T7肽与TfR结合的亲和力与Tf相当,但其与TfR的结合位点与Tf不同,因此不会与内源性Tf发生竞争性抑制作用[52]。T7肽在近些年被广泛发展作为脑部递药的靶向配体[53]。Cui等[54]设计了一个磁性PLGA-PEG-T7纳米粒包载化疗药物紫杉醇,通过外加磁场导引和TfR介导的双重靶向作用用于治疗脑胶质瘤;该纳米粒还能通过核磁共振成像(MRI)和同步辐射光源等技术对纳米粒在脑内的分布进行研究。同步辐射光源检测铁元素信号在脑组织中分布结果显示,铁元素广泛分布在整个脑肿瘤组织中,表明磁性PLGA-PEG-T7纳米递药系统能够有效进入到脑肿瘤组织内。在外加磁场导引和TfR介导的双重靶向机制作用下,磁性PLGA-PEG-T7纳米递药系统作为MRI的造影剂,对比度较好,具有潜在的诊断和治疗恶性脑胶质瘤的应用前景。
与聚乙二胺(polyamidoamine,PAMAM)相比,树枝状聚赖氨酸(DGL)具有更高的基因转染效率和更低的细胞毒性等优点。Kuang等[55]设计了一个T7肽修饰的DGL材料,与血管内皮生长因子(VEGF)小分子干扰RNA(shVEGF)以及化疗药物DOX复合,得到一个纳米复合物(T7-PEG-DGL/shVEGF-DOX),以化疗和基因治疗的联合疗法治疗脑胶质瘤。结果表明,T7肽能有效地促进纳米复合物跨越BBB,靶向胶质瘤,shVEGF可下调肿瘤部位VEGF表达以抑制肿瘤新生血管形成,而化疗药DOX能有效地杀死肿瘤细胞。
T12肽(氨基酸序列为THRPPMWSPVWP)是另一个TfR亲合多肽;值得注意的是,T12肽在TfR上的结合位点与T7肽及Tf均不同,其不受内源Tf竞争抑制的影响;同时,T12肽比T7肽或Tf与TfR具有更强的亲和力[52]。Zhao等[23]设计了一个以白蛋白为药物载体、包载Rego和DSF/Cu,并同时修饰T12肽和甘露糖苷的仿生递药系统(T12/Man-BSA NP)。研究结果显示,游离T7肽预处理不能有效抑制T12/Man-BSA NP跨越体外BBB模型,而游离T12肽预处理则能显著抑制T12/Man-BSA NP穿越BBB,这证实了T7肽和T12肽在TfR上结合位点不同,相互之间不存在竞争性抑制作用。T12/Man-BSA NP由于TfR和甘露糖受体(MR)的双重途径介导作用,能有效地跨越BBB并靶向到脑胶质瘤,显著延长GL261原位移植瘤小鼠的生存期。
5. 低密度脂蛋白受体及其相关蛋白介导的脑靶向递药系统
LDLR是一种跨膜蛋白,其特异性天然配体为低密度脂蛋白(LDL)和载脂蛋白[如载脂蛋白B(Apo B)、Apo E]等[56]。由于脑内细胞(如星形胶质细胞)对脂质的大量需求,使得LDLR在BCEC上高表达,因此,LDLR可以作为脑部靶向递药策略的设计靶点[57]。聚山梨酯80(又称吐温80)修饰的纳米载体能通过靶向LDLR实现仿生脑部递药,其机制可能是纳米粒表面修饰的聚山梨酯80进入体内后,能吸附血液中的Apo E,随后通过BBB上高表达的LDLR介导入脑[58]。吐温80涂覆的超顺磁氧化铁纳米粒(Tween-SPION)能在外部磁场作用下富集到脑部,并有效地穿越BBB,而在同样条件下的PEG/PEI涂覆的SPION却难以穿越BBB [59]。外加磁场有助于Tween- SPION在脑部聚集,而吐温80修饰能显著促进纳米粒穿越BBB。
LF是一种糖蛋白,属于Tf家族[60]。LRP-1和LRP-2在BCEC上高表达,结构和LDLR相似[56, 61]。研究表明,LRP拮抗剂可以有效抑制LF的跨BBB转运(抑制率在70%以上),说明LRP是LF的重要转运蛋白,可介导LF转运入脑[62]。LF的血浆浓度(约5 nmol · L-1)比Tf低得多,外源性LF修饰的给药系统不会与内源性LF产生竞争性抑制作用[63]。同时,LF跨BBB过程是特异性受体介导的单向转运过程,这有利于药物递送系统在脑组织中的富集,而LF又是良好的药物载体,LRP已被检测到在许多人类疾病中表达上调,包括脑胶质瘤[64]。因此,LF被广泛应用于脑部肿瘤仿生递药。
Mo等[13]设计了包载辛伐他汀和维甲酰酚胺的修饰了TAT(一种由人免疫缺陷病毒的转录活化因子衍生的细胞穿膜肽)的乳铁蛋白仿生递送纳米粒(T/LF NP),通过BBB高表达的LRP-1靶向至脑胶质瘤,在穿膜肽的作用下,进一步增强纳米粒跨BBB能力。静脉注射T/LF NP后,可以观察到纳米粒快速聚集于脑部,且显著高于LF NP给药组,表明T/LF NP通过BBB和肿瘤细胞高表达的LRP-1与穿膜肽TAT的作用下高效进入肿瘤组织和细胞。该纳米粒的抗肿瘤机制主要是通过调节信号传导及转录激活因子6(STAT6)通路重极化肿瘤相关巨噬细胞,并通过抑制Ras/Raf/p-Erk途径诱导活性氧(ROS)介导的线粒体凋亡,从而有效治疗脑胶质瘤。
此外,Chen等[12]通过重组蛋白技术及化学修饰等构建了LF介导脑胶质瘤靶向大分子前药蛋白仿生递送系统,即重组天花粉蛋白(TCS)-LMWP-基质金属蛋白酶-2(MMP-2)底物肽-LF偶合物(rTLM-LF),LF是相对分子质量较大的蛋白,由于空间位阻效应其对TCS活性位点具有屏蔽作用,从而可以降低在正常组织中的毒副作用和免疫原性。LF还可作为靶向配体与BCEC上高表达的LRP-1特异性结合,从而介导rTLM跨越BBB,实现一级靶向。进入肿瘤组织后,在肿瘤微环境中高表达的MMP-2作用下,令LF脱落,暴露出LMWP,有效介导TCS在肿瘤组织的扩散和入胞,发挥抗肿瘤作用,实现二级靶向。
抑肽酶通过转胞吞作用穿越牛BCEC层的能力比Tf至少高10倍;Demeule等[65]通过对抑肽酶的氨基酸序列分析和Kunitz结构域鉴定,设计了一类命名为Angiopeps的多肽,其中多肽Angiopep-2(氨基酸序列为TFFYGGSRGKRNNFKTEEY)比抑肽酶具有更强的跨BBB转运能力。竞争性实验表明,LRP-1特异性配体α2-巨球蛋白可有效抑制Angiopep-2跨BBB转运,并且Alexa488-Angiopep-2与脑内皮细胞中的LRP-1能实现很好的共定位,提示LRP-1是介导Angiopep-2入脑的重要机制[66]。
Zhu等[67]开发了一种基于二硫戊环三亚甲基碳酸酯(DTC)共聚物包载DOX的纳米粒,表面修饰双配体(Angiopep-2和细胞穿膜肽TAT)仿生递送药物,用于高效和特异性治疗脑胶质瘤。为了避免纳米粒在正常组织的非特异性穿透,将TAT肽偶联至短链PEG2000,被长链PEG6000及Angiopep-2-PEG6000屏蔽,一旦胶束到达目标位点,Angiopep-2与LRP-1的结合将使TAT接近细胞膜,从而触发细胞穿透,进一步促进纳米粒跨越BBB。
Jiang等[68]设计了一个基于聚(乙二醇)-b-聚(三亚甲基碳酸酯-共-二硫戊环三亚甲基碳酸酯)-b-聚乙烯亚胺[(PEG-P(TMC-DTC)-PEI]三嵌段共聚物,在其表面修饰Angiopep-2肽的聚合物囊泡(ANG-PS)仿生递送包载选择性伴侣肥皂草素(selectively chaperone saporin,SAP),用于治疗脑胶质瘤。该体系在尺寸和功能上均与病毒十分类似,其能够将大量蛋白质和核酸加载到内部,并能有效递送药物至靶细胞,迅速释放SAP发挥抗肿瘤作用。研究表明,ANG-PS能有效地穿透BBB和递送SAP至脑胶质母细胞瘤。由于其靶向性及肿瘤微环境响应性,该仿生聚合物囊泡能够有效抑制胶质母细胞瘤而不会引起明显的副作用。
6. 整合素介导的脑靶向递药系统
整合素(integrin)是一种重要的细胞黏附分子,由α和β亚基组成,是细胞外基质(ECM)中主要的受体家族之一。整合素的功能通过特异性识别并结合配体分子中的RGD序列而激活,介导下游信号转导[69]。RGD肽是一种仅有3个氨基酸序列(Arg-Gly-Asp)的短肽,ECM中多种蛋白(如纤维蛋白、层黏连蛋白等)均含RGD序列[70]。整合素αvβ3、αvβ5等在多种肿瘤血管生成和转移中起关键作用[69, 71]。例如,整合素αvβ3、αvβ5在脑胶质瘤上高表达而正常脑组织几乎不表达,并且与肿瘤的恶性程度、侵袭性及预后密切相关[72]。因此,RGD肽修饰的递药体系能被整合素(αvβ3、αvβ5等)特异性识别,仿生递送药物至肿瘤部位,从而发挥抗肿瘤作用。
肉豆蔻酸的C14疏水链能使肽或基因载体实现有效的脑靶向,长链脂肪酸(C14、C16和C18)能有效促进脑部基因转染[73-75]。基于这些发现,Ruan等[76]合成了一种钉合RGD(stapled RGD, sRGD),即通过引入了2个N-α-Fmoc保护的交联氨基酸R8、S5,分别位于线性RGD的末端,并通过闭环烯烃复分解合成sRGD配体,开发了一种装载紫杉醇(PTX)的PEG-PLA聚合物胶束,表面修饰sRGD配体的载药胶束(sRGD-PEG-PLA/PTX)通过仿生途径克服BBB/血-肿瘤屏障(BBTB)。结果表明,sRGD不仅可以有效地跨越正常小鼠的完整BBB,而且还可以特异性靶向荷脑胶质瘤裸鼠的肿瘤细胞,从而显著延长胶质瘤裸鼠的存活时间。同时,Chen等[77]筛选对比了c(RGDfK)(环状RGD多肽)、Pep-1(IL-13受体α2的配体)和D-SP5(L-SP5的新型逆反肽类似物)作为配体靶向脑胶质瘤BBTB的能力,发现c(RGDfK)修饰脂质体的效果最佳;并设计了一个Angiopep-2和c(RGDfK)双配体修饰的脂质体,通过靶向LRP-1和整合素(αvβ3、αvβ5等)递送药物克服BBB和BBTB,显著延长了原位移植脑胶质瘤小鼠的生存期。
7. 内源性信号分子转导受体介导的脑靶向递药系统
7.1 胰岛素受体介导脑靶向
IR在BCEC细胞膜上有表达,其天然底物为胰岛素,可作为外源性药物跨BBB转运的工具[78-79]。但是,内源性胰岛素在血液中被快速降解,且有可能发挥生理活性造成低血糖,因此不宜直接作为靶向功能分子[80]。目前利用IR介导的脑靶向递药系统设计主要集中于抗人胰岛素受体的单克隆抗体(HIRMAb)的修饰[81]。8314MAb是一种拟肽类抗体,可以识别人脑微血管内皮细胞(HBMECs)上表达的IR的α-亚基,因此,该抗体被用于设计构建脑部仿生药物递释系统[82]。Dieu等[82]利用IR的单克隆抗体83-14(8314MAb)修饰聚合物囊泡,实现了较好地跨越BBB,并且这种效应能被游离8314MAb竞争性抑制。
原发性高级别的脑胶质瘤过表达表皮生长因子受体(EGFR),其在浸润性和难治性肿瘤进展过程中起关键作用[83]。基于EGFR干扰的基因疗法成为近些年EGFR高表达的胶质瘤的有效治疗方法。Zhang等[84]通过将8314MAb和抗TfR的单克隆抗体(8D3)共修饰于长循环脂质体表面,搭载具有干扰EGFR mNRA表达的编码小发卡RNA(shRNA)。研究结果显示,静脉注射脂质体后,能大量地蓄积于脑部,小鼠脑胶质瘤组织中EGFR表达量显著下调,小鼠生存时间延长了88%。
此外,还有研究采用8314MAb和EGFR抗体联合修饰,设计了双靶向载体。Kuo等[85]将Anti-EGFR抗体和8314MAb共修饰在载依托泊苷(ETP)固体脂质纳米粒表面,通过靶向BBB上高表达的IR跨越BBB,然后通过表面修饰的Anti-EGFR靶向脑胶质瘤细胞,将ETP递送到脑肿瘤,从而有效地抑制脑胶质瘤生长。
7.2 烟碱型乙酰胆碱受体介导脑靶向
N-AChR广泛表达于BCEC,已被应用于跨BBB仿生药物递送[10]。狂犬病毒糖蛋白能够特异性结合神经元细胞上N-AChR的α1亚基,从而介导狂犬病毒进入神经元细胞[86]。基于此,Kumar等[87]从狂犬病毒糖蛋白中鉴定了一种能够特异性结合神经元上N-AChR的多肽RVG29(氨基酸序列为YTIWMPENPRPGTPCDIFTNSRGKRASNG),其能有效穿越BBB介导siRNA向脑内递送。
Liu等[88]制备了一种PAMAM树枝状大分子纳米粒,并用作为靶向部分的RVG-29进行修饰,静脉内给药后PAMAM-RVG29在小鼠脑中有显著蓄积。该研究表明,PAMAM-RVG29树枝状大分子可与脑毛细血管中的γ-氨基丁酸B型受体(GABAB)相互作用,通过网格蛋白和细胞膜穴样内陷介导的能量依赖性内吞进入细胞。并且,胶质瘤细胞表面N-AChR数量比正常细胞高2.04倍,这有效地促进RVG29肽修饰的PEG-PLGA纳米粒在脑胶质瘤组织中累积[89]。
LCDX(氨基酸序列为FKESWREARGTRIERG)是一种由candoxin衍生、对N-AChR具有较高亲和力的多肽,但LCDX不够稳定,容易被降解失活[90]。Wei等[91]利用逆序-异构技术开发出具有N-AChR亲和力的LCDX逆反异构体,命名为DCDX。实验结果表明,LCDX与DCDX均能以剂量依赖性方式被α-银环蛇毒素(神经元N-AChR的天然拮抗剂)竞争性抑制,且DCDX具有更高的跨BBB效率,其IC50比LCDX降低了约80%。将LCDX与DCDX分别修饰于PEG化脂质体的表面,LCDX与DCDX均显著增强了脂质体转胞吞作用,DCDX修饰的脂质体的转胞吞作用效率最高。稳定性较好的DCDX在跨BBB仿生药物递送领域具有较好的应用前景。
7.3 神经激肽-1受体介导脑靶向
神经激肽(NK-1)受体广泛分布于哺乳动物中枢神经系统和外周组织中,物质-P(substance-P,SP;氨基酸序列为RPKPQQFFGLM)是一种神经肽,是NK-1受体的天然底物。多种肿瘤(如乳腺癌、结肠癌、脑胶质瘤、黑色素瘤等)细胞过表达NK-1受体,而NK-1受体拮抗剂可特异性抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制血管生成和肿瘤细胞的迁移[92]。Ruan等[93]制备了一种氧化还原响应的HSA载紫杉醇纳米粒,其表面修饰SP肽,该纳米粒可通过SPARC、gp60和NK-1受体等多重机制介导仿生递送紫杉醇靶向至脑胶质瘤,在肿瘤细胞内还原性条件下快速释药,有效地促进肿瘤细胞凋亡,延长荷瘤动物的生存期。
8. 其他受体介导的脑靶向递药系统
8.1 白介素受体介导脑靶向
据报道,一些白介素受体(ILRs)在许多肿瘤细胞中高表达,它们可以促进各种恶性肿瘤(包括神经胶质瘤)的进展和抗细胞凋亡[94]。在这些ILRs中,白介素-13受体α2(IL-13Rα2)是IL-13细胞因子受体家族的关键受体之一,在脑胶质瘤上特异性高表达,在配体激活后可发生内吞作用[95-96]。有报道称,IL-13可作为靶向配体增强胶质瘤的治疗效果[97]。然而,分子量较大和易失活等缺点,使得IL-13不宜作为药物递送系统的靶向配体。
目前已经开发了一些肽作为IL-13Rα2的靶向配体,如Pep-1肽(氨基酸序列为CGEMGWVRC)能有效通过IL-13Rα2介导的内吞作用递送药物跨越BBB [98]。此外,IL-13肽(IP)是从IL-13蛋白的氨基酸序列中衍生的一种32-氨基酸肽,氨基酸序列为VDKLLLHLKKLFREGQFNRNFESIIICRDRTC,已被证明其对IL-13Rα2具有高亲和力[99]。Wang等[99]首次提出IP修饰的载DOX介孔二氧化硅纳米粒(MSN-PEG-IP/DOX)可显著增强人源星形胶质瘤细胞系(U251)的药物摄取,但不会增强正常星形胶质细胞的摄取。
8.2 叶酸受体介导脑靶向
叶酸在DNA和RNA合成中发挥重要作用,促进和维持细胞的增殖,因此在绝大多数肿瘤中均高表达叶酸受体(FR),这表明可利用FR途径介导仿生递送药物到癌细胞[100-101]。Venishetty等[102]设计了表面修饰叶酸的固体脂质纳米粒(SLNPs)仿生递送多西紫杉醇和酮康唑至大鼠脑部。静脉注射SLNP后,叶酸靶向的纳米粒在具有完整BBB的大鼠脑部检测到高水平的多西紫杉醇蓄积,表明叶酸受体介导脑靶向递药的关键作用,提示其在没有BBB损伤的脑肿瘤早期阶段具有潜在应用价值。
9. 结语与展望
药物的仿生递送策略设计是近年来的研究热点。在脑肿瘤微环境中,BBB或肿瘤细胞的多种营养转运蛋白会高表达,有利于肿瘤从机体高效地摄取营养物质以满足其快速生长的需要。此外,脑肿瘤还会高表达特定的信号受体。因此,通过将各类受体/转运蛋白的底物修饰于纳米载药系统表面,将纳米体系伪装成内源性物质,利用内源性的转运系统来实现纳米药物的跨BBB转运,而不会对BBB产生损伤作用。针对内源性营养物质输送及信号受体来设计载药系统的策略(见图 2),其有效性已被大量研究充分验证。未来存在的主要挑战则是如何开发出具有较高成药性的仿生给药系统及推动其向临床的转化。尽管这是一个充满困难曲折的过程,但随着分子递药机制及治疗机制的深入研究,会有力地推进仿生递药策略在治疗脑部疾病中的应用。
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图 1 不同体积荷瘤大鼠尾静脉注射111In标记的二乙烯三胺五乙酸-大鼠白蛋白(111In-DTPA-RSA)72 h后的闪烁扫描图[18]
a:小体积卵巢癌荷瘤大鼠(肿瘤质量为0.4 g或体质量的0.16%;111In摄取量为注射剂量的0.23%);b:中体积卵巢癌荷瘤大鼠(肿瘤质量为5.9 g或体质量的2.8%;111In摄取量为注射剂量的4.2%);c:大体积W-256癌荷瘤大鼠(肿瘤重量为15.0 g或体质量的6.24%;111In摄取量为注射剂量的23.1%)
Figure 1. Scintigram of rats bearing different sizes of tumors after subcutaneous administration of 111In-labeled diethylenetriaminepentaacetic acid-rat serum albumin (111In-DTPA-RSA)
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期刊类型引用(1)
1. 范宁,尹东锋. 脑靶向脂质体的研究进展. 中国医药工业杂志. 2022(04): 439-445 . 百度学术
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