Pregnane X Receptor: a Potential Therapeutic Target for Liver Diseases
-
摘要:
孕烷X受体(PXR)属于配体依赖性调控靶基因的核受体亚家族,激活后可调控多种药物代谢酶和转运体的表达,影响临床药物的疗效和耐药性。PXR通过调控肝脏中脂质和糖类物质的代谢,影响肝脏疾病的发生发展进程,可作为肝脏疾病药物筛选与疾病治疗的潜在药物靶标。深入了解PXR及其调控机制对于预测药物-药物相互作用、避免或减轻药物不良反应以及设计和研发以PXR为靶点的新型药物均具有十分重要的意义。对PXR在肝脏疾病中的调控作用及药物通过PXR干预肝脏疾病进程的研究进展进行概述。
Abstract:Pregnane X receptor (PXR), a member of the nuclear receptor subfamily of ligand-dependent regulatory target genes, regulates the expression of multiple drug metabolizing enzymes and transporters upon activation, thus affecting the efficacy and drug resistance of clinical medicines. PXR is involved in the pathogenesis and development liver diseases by regulating the metabolism of lipids and carbohydrates in the liver, emerging as a potential drug target for drug screening and treatment of liver diseases. The deep understanding of PXR and its regulatory mechanisms has great significance for predicting drug-drug interactions, avoiding or mitigating adverse drug reactions, designing and developing novel drugs targeting PXR. This article summarized the regulatory roles of PXR in liver diseases and the research progress in drug intervention for liver disease progression through PXR.
-
Keywords:
- pregnane X receptor /
- drug development /
- drug metabolism /
- liver disease
-
肝脏是人体内最大的器官, 它是能量和异源物质代谢的主要场所。目前, 肝脏疾病是威胁人类健康的常见疾病之一, 已成为继心脏病和卒中后全球第五大致死性疾病[1]。在中国, 肝脏疾病患者大约有3亿, 而肝癌的死亡人数占全世界肝癌死亡人数的51%[2]。核受体(nuclear receptors, NRs)是一类配体依赖性的转录因子家族, 其主要功能为调控异源物质代谢, 如糖类和脂类物质的代谢, 参与维持正常肝脏的生理功能[3]。近年来, 随着对肝脏疾病致病机制和治疗方案的探索成为研究热点, NRs在肝脏疾病中的调控作用日益受到人们的重视。常见NRs有雄甾烷受体(constitutive androstane receptor, CAR)、肝X受体(liver X receptor, LXR)、法尼醇X受体(farnesoid X receptor, FXR)和孕烷X受体(pregnane X receptor, PXR)等。PXR, 即NR1亚家族Ⅰ转录因子2(nuclear receptor subfamily 1 group Ⅰ member 2, NR1I2), 是NRs家族的重要成员[4], 可被多种药物激活或抑制, 可调控药物代谢酶和转运体的转录表达, 参与药物转运、代谢与清除等过程[5]。本文对PXR在肝脏疾病中的调控作用及药物通过PXR干预肝脏疾病进程的研究进展进行综述。
1. 孕烷X受体及其靶基因
PXR的分布具有组织特异性, 在人体中主要在肝细胞中表达, 非肝细胞中表达极低[6]。当配体与PXR结合并诱导构象变化时, PXR与类视色素X受体(retinoid X receptor, RXR)结合形成异源二聚体转运入核, 继而与转录辅阻遏子如核受体辅阻遏子1(nuclear receptor corepressor 1, NCoR1)解离, 招募转录辅激活子如类固醇受体辅激活物1(steroid receptor coactivator 1, SRC-1)等, 并结合于靶基因启动子区特异性反应元件, 激活靶基因转录[7]。
PXR可调控多种药物代谢酶和转运体的表达, 包括:1)Ⅰ相药物代谢酶, 如细胞色素P450家族(cytochrome P450 protein, CYP), 参与代谢60%以上的临床治疗药物; 2)Ⅱ相药物代谢酶, 如UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT); 3)药物转运体, 如P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌耐药相关蛋白(BCRP)和多药耐药蛋白(MRP)[8]。PXR通过调控药物代谢酶和转运体, 改变药物在体内的代谢速率, 诱发药物-药物相互作用或药物不良反应的发生[9-10]。同时, PXR的靶基因随着人们对其认识的逐渐深入而不断被发现, 其除了参与药物代谢和异源物质代谢, 还参与调节内源性物质(如胆固醇和胆汁酸)的代谢和清除[11]。大多数肝脏疾病中均可见肝细胞中PXR表达和活性的上调, 但在肝癌细胞中PXR的表达较低[12-13]。因此, PXR可能是调控肝脏疾病的关键分子, 对其调控机制的深入认识有望为肝脏疾病的预防和治疗提供新的思路。
2. 孕烷X受体的结构分析
PXR的N端具有高度保守的DNA结合域(DNA-binding domain, DBD)和活化功能域-1(AF-1), AF-1是配体依赖性调控靶基因转录活性所必需的。DBD通过一段较短的铰链区与配体结合域(ligand-binding domain, LBD)相连, 与LBD连接的配体依赖活化功能域-2(AF-2)且与辅调节蛋白的招募有关, 可调控靶基因的转录水平[14]。PXR的LBD区是一个巨大的球型配体结合域, 能够与一系列疏水性的化学物质相互作用。PXR的LBD区有几个区别于其他NRs的显著特征:1)α1和α3之间的4个残基构成的转角是一个可变的区域; 2) PXR配体的结合位点包括β4的C端到α7的N端, 其中α6被一个保守且灵活的环状结构(309~321残基)替换, 该环状结构的存在使结合位点的灵活性大大增加, 因此, PXR与配体的结合不会受其大小的限制; 3) LBD区还有2个额外的β链, 该结构并不存在于其他的NRs。
PXR-LBD有少数的极性残基被平滑的疏水结构隔开, 这些极性残基是决定PXR配体特异性的关键结构[15]。PXR特异性配体的特征结构主要为含有少量能够形成氢键的疏水性极性基团。PXR经典的配体有贯叶金丝桃素(hyperforin)、利福平及降胆固醇药物SR12813等治疗药物, 其共同特征是均具有疏水性且具有能与氢键相互作用的残基, 如Gln285、Ser247和His407[16]。PXR的配体除一些治疗药物外, 也包括一些内源性的化合物, 如类固醇激素、胆汁酸和孕烷代谢物等[17-19]。对PXR结构的深入了解对于预测药物-药物相互作用、避免或减轻药物不良反应、设计和研发以PXR为靶点的新型药物均具有十分重要的意义。
3. 孕烷X受体在肝脏疾病发生发展进程中的调控作用
3.1 孕烷X受体在非酒精性脂肪肝中的作用
非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是一种常见的肝脏疾病, 其严重时可导致肝硬化甚至肝癌, 主要表现为肝脏中三酰甘油的大量累积[20]。虽然NAFLD的致病机制仍有待深入研究, 但由于PXR对肝脏中脂质和糖类物质的代谢具有关键作用, 提示其在NAFLD发病机制中可能起到至关重要的作用[21]。已有研究发现, NAFLD患者中肝脏药物代谢酶的表达活性与健康人相比有显著差异; 在小鼠和肝细胞的NAFLD模型中均发现CYP3A4的表达下调[22]。由于PXR是介导CYP450家族转录表达的主要NRs, 因此以PXR为基础的分子生物学研究必将为充分认识NAFLD药物相互作用提供理论基础。在临床样本和小鼠中, NAFLD患者或小鼠模型的转运体蛋白表达均显著上调, 如多药耐药蛋白2(multidrug resistanceprotein 2, MRP2)和MRP3可通过促进脂质的清除而改善NAFLD[23-24]。环氧酶-1(cyclooxygenase-1, COX-1)抑制剂SC-560(SC)改善肥胖相关性NAFLD的作用与PXR的激活密切相关。SC和n-3脂肪酸的结合可激活PXR, 继而降低成纤维细胞生长因子受体4(fibroblast growth factor receptor 4, FGFR4)的活性, 促进胆汁合成相关基因和解毒相关基因如CYP3A、SULT2A和GSTA2等的表达, 促进肝脏的胆汁酸的合成与解毒作用, 从而延缓NAFLD进程[25-26]。因此, PXR是调控NAFLD中脂质代谢的关键调控因子。
3.2 孕烷X受体在胆汁淤积性肝脏疾病中的作用
胆汁淤积(cholestasis)即胆汁流动性障碍, 可使到达十二指肠的胆汁减少。胆汁淤积性肝脏疾病的主要特征是肝脏中胆汁酸(bile acid, BA)累积, 可导致肝细胞损伤, 引起肝纤维化[27]。胆汁酸作为PXR的内源性配体, 激活PXR后可通过调控下游靶基因MRP和MDR1等的表达, 进而调节胆汁清除[28]。在患者胆汁淤积的早期, PXR诱导MRP3和MRP4表达显著上调, 促进胆汁排泄, 这与胆汁淤积性肝病的自我保护机制相一致[29]。
保肝药物五味子醇B (chisandrol B, SoIB)是PXR的特异性激活剂, PXR被激活后可调控其靶基因如解毒酶基因CYP3A4和UGT1A1的表达, 抑制有机阴离子转运蛋白2(organic anion transporting polypeptide 2, OATP2)的表达, 从而维持体内胆汁酸代谢平衡[30]。用α-异硫氰酸萘酯(ANIT)处理的小鼠模拟人类胆汁淤积性肝病, 发现加入治疗胆汁淤积性肝病的药物栀子苷(geniposide, GE)可显著增加PXR的蛋白表达水平, 抑制OATP2的表达, 从而减少肝内胆汁酸的摄取, 显著改善胆汁淤积症状[31]。胆汁淤积性肝病的后期, 可能是由于肝脏解毒功能的丧失, 通常会造成肝脏病理变化。活化的PXR可通过诱导MRP3、MRP4和解毒酶(SULTs、UGTs和CYPs)的表达, 从而清除肝内的胆汁酸, 其可作为治疗胆汁淤积性肝脏疾病的一种新的治疗策略[32]。因此, PXR有望成为防治胆汁淤积性肝病的潜在药物靶标。
3.3 孕烷X受体在药物诱导的肝损伤中的作用
肝脏在转化和清除异源物质方面发挥着核心作用, 但是肝脏持续暴露于高浓度的异源性物质会导致肝功能受损, 称为药物诱导肝损伤(drug-induced liver injury, DILI), 其是造成急性肝衰竭的主要原因, 也是临床常见的严重药物不良反应之一[33]。引起DILI的原因有很多, 依赖CYP家族形成的中间代谢产物是导致DILI最常见的原因, 一些临床上使用的PXR激动剂也会导致不同程度的肝损伤[34]。
PXR介导的肝损伤机制可能分为2种。一是PXR激动剂激活PXR并调控其靶基因药物代谢酶CYP450家族, 导致有毒代谢物的形成。如扑热息痛(acetaminophen, APAP)过量导致的肝损伤, 是由于CYP3A、CYP2E1和CYP1A2产生高活性的中间代谢物N-乙酰对苯醌亚胺(NAPQI)在肝细胞中的过度累积, 导致谷胱甘肽(glutathione, GSH)耗尽, 诱导氧化应激反应、线粒体功能障碍和DNA损伤, 最终导致肝细胞损伤[35]。在小鼠模型中, APAP激活PXR后, 可促进CYP3A11和CYP1A2的表达以及活性的增强, 该研究认为这是造成肝损伤的主要原因[36]。二是PXR激动剂上调肝脏中关键代谢酶的表达, 可能打破内源物质生物合成与代谢清除的平衡, 导致内源性有毒物质的积累。利福平(rifampicin)是PXR的特异性激动剂, 用于治疗肺结核和耐药菌感染。利福平单独使用并不会造成很严重的肝损伤, 但当其与异烟肼(另一种抗结核药)合用时, 可通过激活PXR, 增加胆汁中原卟啉Ⅸ(protoporphyrin IX, PPIX, 血红素前体)的表达, 激活血清丙氨酸转氨酶(ALT)和碱性磷酸酶(ALP), 从而造成临床肝损伤。PXR的活化也促进氨基乙酰丙酸合成酶1(aminolevulinic acid synthase 1, ALAS1)的表达, 而ALAS1是PPIX产生的限速酶, 因此PXR诱导ALAS1的表达增加可能是利福平和异烟肼联合用药产生肝损伤的潜在原因[37]。可见, PXR是介导临床DILI的关键因子, 是预防和治疗肝损伤的潜在药物靶标。
3.4 孕烷X受体在肝癌中的作用
原发性肝癌特别是肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC), 常伴随着肝损伤和肝炎的发生[38]。肝癌被认为是全球第三大癌症致死原因, 肝癌患者大多数被发现时已为晚期, 因此如肝移植或手术切除这样的根除性治疗可行性不大[39-40]。治疗HCC的化疗药物产生耐药性的概率较高, 传统的化学药物疗法受到极大的限制[41]。因此, 研究肝癌的致病机制并探讨其潜在药物靶标显得尤为重要。
在肝癌的治疗中, 由PXR介导的作用机制主要分为以下2种。第一, 激活的PXR间接调控癌细胞的生物学活性。在二甲基亚硝胺诱导的肝癌模型小鼠中, 内源性PXR显著下调, 调控其靶基因CYP3A11和GSTa2表达下调, 致肝脏的解毒能力下降, 而炎症因子白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α, TNF-α)和核因子κB (nuclear factor κB, NF-κB)表达增加, 提示PXR的下调可能通过影响炎症反应来调控肝癌的发生发展, 而PXR表达和活性的增强则会降低肝癌细胞致恶性瘤的可能性[12]。生长抑制DNA损伤诱导因子β(GADD45β)主要调控细胞周期、DNA修复和细胞凋亡, 这取决于GADD45β受到的刺激以及细胞的类型[42]。PXR可通过激活GADD45β, 促进p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)的磷酸化, 从而改变肝癌细胞的形态和迁移能力[43]。第二, PXR的激活可直接调控癌细胞的生物学活性。在HCC细胞中, PXR被vitamin K2激活后, PXR表达和活性的升高可以抑制癌细胞增殖、迁移和侵袭, 进而抑制肿瘤生长[44]。可见, PXR是肝癌发生和发展中的重要调控因子, 对其调控机制进行深入研究将为充分认识肝癌的发病机制和干预肝癌进程提供理论基础。
4. 孕烷X受体介导药物调控肝脏疾病进程
4.1 索拉非尼
由于肝癌患者通常发现时已被诊断为晚期, 肝癌治疗颇具难度。索拉非尼(sorafenib)是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂, 可以显著提高肝癌患者的存活率[45], 但是仍有50%以上的患者对索拉非尼产生耐药性[46]。索拉非尼的耐药主要与CYP3A4和ABCB1基因有关。CYP3A4主要参与索拉非尼氧化物的代谢降解, 而索拉非尼是P-gp的底物, P-gp表达的增加可促进索拉非尼外排, 导致索拉非尼在细胞内积累减少, 引起耐药[47]。细胞实验证实, 索拉非尼可以结合并激活PXR, 促进PXR下游靶基因CYP3A4和MDR1的表达, 促进HCC细胞的增殖、迁移和侵袭, 进而引发耐药; 临床研究也显示, 在PXR高表达的患者中, 索拉非尼的治疗效果较差[48]。PXR与索拉非尼耐药性的相关研究提示可通过索拉非尼的结构修饰, 减少PXR-索拉非尼相互作用, 逆转索拉非尼耐药, 克服其在肝癌治疗中的脱靶效应。
4.2 他汀类药物
他汀类药物即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂, 用于预防初级和二级冠状动脉疾病, 也可通过降低血液中的胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)的水平治疗高血脂症[49]。尽管他汀类药物在与血脂升高相关的心脑血管疾病的防治中疗效显著, 但仍有一些患者会因不良反应的发生而中断治疗, 如他汀类药物可增加2型糖尿病(T2DM)患病风险[50]。他汀类药物导致代谢性不良反应的机制目前尚不清楚, 可能的原因是他汀类药物作为PXR的激动剂, 可激活PXR并调控其下游与糖类代谢相关的靶基因如磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶1(PEPCK1)、葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)、葡糖激酶(GCK)和葡萄糖转运蛋白(GLUT2)等的表达。血清和糖皮质激素诱导的蛋白激酶2(SGK2)去磷酸化修饰后, 可激活PXR介导的人肝脏细胞与糖异生相关基因PEPCK1和G6Pase的表达, 增加肝脏中葡萄糖的生成, 导致血糖升高。有研究认为, PXR-SGK2信号通路是他汀类药物诱发T2DM的关键分子机制[51]。
4.3 氟氯西林
氟氯西林(flucloxacillin)是一种半合成的青霉素, 长期使用可导致胆汁淤积性肝病[49]。氟氯西林作为PXR的激动剂, 可激活PXR进而诱导药物代谢酶CYP3A4的表达, 产生的代谢产物羟甲基糠醛会对胆管上皮细胞产生毒性, 从而引起胆汁淤积性肝损伤, 提示胆汁淤积性肝损伤与PXR激活有关; 氟氯西林引起的肝损伤也与PXR多态性有关, PXR的多态性C-25385T (rs3814055)可显著增加氟氯西林诱导肝损伤的风险[52]。不具有该PXR多态性的患者, 其PXR和CYP3A4表达均较低, 肝脏中存在较高水平的原型药物, 具有肝毒性的代谢产物羟甲基糠醛水平降低, 从而减少肝损伤的风险[52]。因此, PXR在调控氟氯西林诱导的肝毒性中发挥着重要的作用。
5. 结语与展望
PXR是NRs家族的主要成员之一, 其作为传感器可以结合不同结构的化合物如临床药物等外源性物质和一部分内源性物质, 从而介导内外源物质的吸收、代谢和清除。PXR通过调控肝脏的基本生理功能, 在肝脏疾病的发病机制和临床药物的治疗中都有着不可忽视的作用。文献报道的PXR相关研究多为其在各种肝脏疾病发生发展以及临床药物治疗中所起的作用, 然而目前对PXR的结构以及临床药物耐药性的研究有待进一步深入, 例如, 针对PXR的结构及其与配体的相互作用, 如何进行药物设计?如何通过修饰临床药物的化学结构, 克服PXR介导的耐药性, 提高药物疗效?PXR的激活可以调控药物代谢酶和转运体的表达及活性, 引起药物相互作用及耐药性的产生。目前, PXR抑制剂主要包括酮康唑及其衍生物, 已知的PXR激动剂多直接与PXR结合, 而PXR抑制剂作用的分子机制至今尚不明确, 因此研究PXR特异性分子有利于深入了解PXR的结构及其功能[6, 53]。以PXR为靶点的新型药物研究尚处于起步阶段, 对PXR的功能及其调控机制的进一步明确, 将为药物不良反应的减轻、药物的合理应用以及新型药物靶标的筛选提供新的思路。
-
[1] Williams R.Global challenges in liver disease[J]. Hepatology, 2006, 44(3):521-526. doi: 10.1002/(ISSN)1527-3350
[2] Wang F S, Fan J G, Zhang Z, et al.The global burden of liver disease:the major impact of China[J]. Hepatolog, 2014, 60(6):2099-2108. doi: 10.1002/hep.v60.6
[3] Swanson H I, Wada T, Xie W, et al.Role of nuclear receptors in lipid dysfunction and obesity-related diseases[J]. Drug Metab Dispos, 2013, 41(1):1-11. doi: 10.1124/dmd.112.048694
[4] Rathod V, Jain S, Nandekar P, et al.Human pregnane X receptor:a novel target for anticancer drug development[J]. Drug Discov Today, 2014, 19(1):63-70. http://cn.bing.com/academic/profile?id=fe8dfca4ad355bc5bc239fddf7d60d1a&encoded=0&v=paper_preview&mkt=zh-cn
[5] Xiong J, Shang W, Wu L, et al.Glucose dominates the regulation of carboxylesterases induced by lipopolysaccharide or interleukin-6 in primary mouse hepatocytes[J]. Life Sci, 2014, 112(1/2):41-48. http://d.old.wanfangdata.com.cn/OAPaper/oai_pubmedcentral.nih.gov_1100791
[6] Chai S C, Cherian M T, Wang Y M, et al.Small-molecule modulators of PXR and CAR[J]. Biochim Biophys Acta, 2016, 1859(9):1141-1154. doi: 10.1016/j.bbagrm.2016.02.013
[7] Wallace B D, Betts L, Talmage G, et al.Structural and functional analysis of the human nuclear xenobiotic receptor PXR in complex with RXRalpha[J]. J Mol Biol, 2013, 425(14):2561-2577. doi: 10.1016/j.jmb.2013.04.012
[8] Chen Y, Tang Y, Guo C, et al.Nuclear receptors in the multidrug resistance through the regulation of drug-metabolizing enzymes and drug transporters[J]. Biochem Pharmacol, 2012, 83(8):1112-1126. doi: 10.1016/j.bcp.2012.01.030
[9] Hyrsova L, Smutny T, Carazo A, et al.The pregnane X receptor down-regulates organic cation transporter 1(SLC22A1) in human hepatocytes by competing for ("squelching") SRC-1 coactivator[J]. Brit J Pharmacol, 2016, 173(10):1703-1715. doi: 10.1111/bph.v173.10
[10] Luo W, Xin Y, Zhao X, et al.Suppression of carboxylesterases by imatinib mediated by the down-regulation of pregnane X receptor[J]. Brit J Pharmacol, 2017, 174(8):700-717. doi: 10.1111/bph.13731
[11] Copple B L, Li T.Pharmacology of bile acid receptors:evolution of bile acids from simple detergents to complex signaling molecules[J]. Pharmacol Res, 2016, 104:9-21. doi: 10.1016/j.phrs.2015.12.007
[12] Kotiya D, Jaiswal B, Ghose S, et al.Role of PXR in hepatic cancer:its influences on liver detoxification capacity and cancer progression[J]. PLoS One, 2016, 11(10):e0164087.Doi: 10.1371/journal.pone.0164087.
[13] Cave M C, Clair H B, Hardesty J E, et al.Nuclear receptors and nonalcoholic fatty liver disease[J]. Biochim Biophys Acta, 2016, 1859(9):1083-1099. doi: 10.1016/j.bbagrm.2016.03.002
[14] Xu H E, Stanley T B, Montana V G, et al.Structural basis for antagonist-mediated recruitment of nuclear co-repressors by PPARalpha[J]. Nature, 2002, 415(6873):813-817. doi: 10.1038/415813a
[15] Watkins R E, Wisely G B, Moore L B, et al.The human nuclear xenobiotic receptor PXR:structural determinants of directed promiscuity[J]. Science, 2001, 292(5525):2329-2333. doi: 10.1126/science.1060762
[16] Torimoto-Katori N, Huang R, Kato H, et al.In silico prediction of hPXR activators using structure-based pharmacophore modeling[J]. J Pharm Sci, 2017, 106(7):1752-1759. doi: 10.1016/j.xphs.2017.03.004
[17] Kortagere S, Krasowski M D, Ekins S.Ligand-and structure-based pregnane X receptor models[J]. Methods Mol Biol, 2012, 929:359-375. doi: 10.1007/978-1-62703-050-2
[18] Ratajewski M, Grzelak I, Wisniewska K, et al.Screening of a chemical library reveals novel PXR-activating pharmacologic compounds[J]. Toxicol Lett, 2015, 232(1):193-202. doi: 10.1016/j.toxlet.2014.10.009
[19] Hagedorn K A, Cooke C L, Falck J R, et al.Regulation of vascular tone during pregnancy:a novel role for the pregnane X receptor[J]. Hypertension, 2007, 49(2):328-333. http://cn.bing.com/academic/profile?id=ba936bc4eb8089474d8ece96a1b4cd2b&encoded=0&v=paper_preview&mkt=zh-cn
[20] Lomonaco R, Sunny N E, Bril F, et al.Nonalcoholic fatty liver disease:current issues and novel treatment approaches[J]. Drugs, 2013, 73(1):1-14. http://d.old.wanfangdata.com.cn/NSTLQK/NSTL_QKJJ0228921464/
[21] Gao J, Xie W.Pregnane X receptor and constitutive androstane receptor at the crossroads of drug metabolism and energy metabolism[J]. Drug Metab Dispos, 2010, 38(12):2091-2095. doi: 10.1124/dmd.110.035568
[22] Woolsey S J, Mansell S E, Kim R B, et al.CYP3A activity and expression in nonalcoholic fatty liver disease[J]. Drug Metab Dispos, 2015, 43(10):1484-1490. doi: 10.1124/dmd.115.065979
[23] Canet M J, Hardwick R N, Lake A D, et al.Modeling human nonalcoholic steatohepatitis-associated changes in drug transporter expression using experimental rodent models[J]. Drug Metab Dispos, 2014, 42(4):586-595. doi: 10.1124/dmd.113.055996
[24] Canet M J, Merrell M D, Hardwick R N, et al.Altered regulation of hepatic efflux transporters disrupts acetaminophen disposition in pediatric nonalcoholic steatohepatitis[J]. Drug Metab Dispos, 2015, 43(6):829-835. doi: 10.1124/dmd.114.062703
[25] Saraswathi V, Perriotte-Olson C, Ganesan M, et al.A combination of dietary N-3 fatty acids and a cyclooxygenase-1 inhibitor attenuates nonalcoholic fatty liver disease in mice[J]. J Nutr Biochem, 2017, 42:149-159. doi: 10.1016/j.jnutbio.2017.01.011
[26] Yu C, Wang F, Kan M, et al.Elevated cholesterol metabolism and bile acid synthesis in mice lacking membrane tyrosine kinase receptor FGFR4[J]. J Biol Chem, 2000, 275(20):15482-91548. doi: 10.1074/jbc.275.20.15482
[27] Ghonem N S, Assis D N, Boyer J L.Fibrates and cholestasis[J]. Hepatology, 2015, 62(2):635-643. http://d.old.wanfangdata.com.cn/NSTLQK/NSTL_QKJJ0229568459/
[28] Wagner M, Halilbasic E, Marschall H U, et al.CAR and PXR agonists stimulate hepatic bile acid and bilirubin detoxification and elimination pathways in mice[J]. Hepatology, 2005, 42(2):420-430. doi: 10.1002-hep.20784/
[29] Halilbasic E, Baghdasaryan A, Trauner M.Nuclear receptors as drug targets in cholestatic liver diseases[J]. Clin Liver Dis, 2013, 17(2):161-189. http://cn.bing.com/academic/profile?id=04e717ede885f6df8ddb669adcc19d84&encoded=0&v=paper_preview&mkt=zh-cn
[30] Zeng H, Jiang Y, Chen P, et al.Schisandrol B protects against cholestatic liver injury through pregnane X receptors[J]. Brit J Pharmacol, 2017, 174(8):672-688. doi: 10.1111/bph.13729
[31] Wang L, Wu G, Wu F, et al.Geniposide attenuates ANIT-induced cholestasis through regulation of transporters and enzymes involved in bile acids homeostasis in rats[J]. J Ethnopharmacol, 2017, 196:178-185. doi: 10.1016/j.jep.2016.12.022
[32] Gabbia D, Pozza A D, Albertoni L, et al.Pregnane X receptor and constitutive androstane receptor modulate differently CYP3A-mediated metabolism in early-and late-stage cholestasis[J]. World J Gastroenterol, 2017, 23(42):7519-7530. doi: 10.3748/wjg.v23.i42.7519
[33] Wang Y M, Chai S C, Brewer C T, et al.Pregnane X receptor and drug-induced liver injury[J]. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2014, 10(11):1521-1532. doi: 10.1517/17425255.2014.963555
[34] Corsini A, Bortolini M.Drug-induced liver injury:the role of drug metabolism and transport[J]. J Clin Pharmacol, 2013, 53(5):463-474. http://cn.bing.com/academic/profile?id=5eeec99b42b113ffe619336b973d3811&encoded=0&v=paper_preview&mkt=zh-cn
[35] James L P, Mayeux P R, Hinson J A.Acetaminophen-induced hepatotoxicity[J]. Drug Metab Dispos, 2003, 31(12):1499-1506. doi: 10.1124/dmd.31.12.1499
[36] Thiel C, Cordes H, Baier V, et al.Multiscale modeling reveals inhibitory and stimulatory effects of caffeine on acetaminophen-induced toxicity in humans[J]. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol, 2017, 6(2):136-146. doi: 10.1002/psp4.12153
[37] Li F, Lu J, Cheng J, et al.Human PXR modulates hepatotoxicity associated with rifampicin and isoniazid co-therapy[J]. Nat Med, 2013, 19(4):418-420. doi: 10.1038/nm.3104
[38] Bishayee A.The role of inflammation and liver cancer[J]. Adv Exp Med Biol, 2014, 816:401-435. doi: 10.1007/978-3-0348-0837-8
[39] Wang C, Wang H, Yang W, et al.Multicenter randomized controlled trial of percutaneous cryoablation versus radiofrequency ablation in hepatocellular carcinoma[J]. Hepatology, 2015, 61(5):1579-1590. doi: 10.1002/hep.27548
[40] Fernandez-Rodriguez C M, Gutierrez-Garcia M L.Prevention of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B[J]. World J Gastrointest Pharmacol Ther, 2014, 5(3):175-182. doi: 10.4292/wjgpt.v5.i3.175
[41] Kim D W, Talati C, Kim R.Hepatocellular carcinoma (HCC):beyond sorafenib-chemotherapy[J]. J Gastrointest Oncol, 2017, 8(2):256-265. http://d.old.wanfangdata.com.cn/Periodical/zhsywk201401026
[42] Miyake Z, Takekawa M, Ge Q, et al.Activation of MTK1/MEKK4 by GADD45 through induced N-C dissociation and dimerization-mediated trans autophosphorylation of the MTK1 kinase domain[J]. Mol Cell Biol, 2007, 27(7):2765-2776. doi: 10.1128/MCB.01435-06
[43] Kodama S, Negishi M.Pregnane X receptor PXR activates the GADD45beta gene, eliciting the p38 MAPK signal and cell migration[J]. J Biol Chem, 2011, 286(5):3570-3578. doi: 10.1074/jbc.M110.179812
[44] Azuma K, Urano T, Ouchi Y, et al.Vitamin K2 suppresses proliferation and motility of hepatocellular carcinoma cells by activating steroid and xenobiotic receptor[J]. Endocr J, 2009, 56(7):843-849. doi: 10.1507/endocrj.K09E-108
[45] Liu Z C, Ning F, Wang H F, et al.Epidermal growth factor and tumor necrosis factor alpha cooperatively promote the motility of hepatocellular carcinoma cell lines via synergistic induction of fibronectin by NF-kappaB/p65[J]. Biochim Biophys Acta, 2017, 1861(11 Pt A):2568-2582. http://cn.bing.com/academic/profile?id=9e331143a9d6d9fca5ad03eaae3adcf9&encoded=0&v=paper_preview&mkt=zh-cn
[46] Cheng A L, Kang Y K, Chen Z, et al.Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma:a phase Ⅲ randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Lancet Oncol, 2009, 10(1):25-34. doi: 10.1016/S1470-2045(08)70285-7
[47] Edginton A N, Zimmerman E I, Vasilyeva A, et al.Sorafenib metabolism, transport, and enterohepatic recycling:physiologically based modeling and simulation in mice[J]. Cancer Chemoth Pharm, 2016, 77(5):1039-1052. doi: 10.1007/s00280-016-3018-6
[48] Feng F, Jiang Q, Cao S, et al.Pregnane X receptor mediates sorafenib resistance in advanced hepatocellular carcinoma[J]. Biochim Biophys Acta, 2018, 1862(4):1017-1030. doi: 10.1016/j.bbagen.2018.01.011
[49] Li L, Jick H, Jick S S.Updated study on risk of cholestatic liver disease and flucloxacillin[J]. Brit J Clin Pharmacol, 2009, 68(2):269-270. http://d.old.wanfangdata.com.cn/OAPaper/oai_pubmedcentral.nih.gov_2767292
[50] Mansi I, Frei C R, Wang C P, et al.Statins and new-onset diabetes mellitus and diabetic complications:a retrospective cohort study of US healthy adults[J]. J Gen Intern Med, 2015, 30(11):1599-1610. doi: 10.1007/s11606-015-3335-1
[51] Gotoh S, Negishi M.Statin-activated nuclear receptor PXR promotes SGK2 dephosphorylation by scaffolding PP2C to induce hepatic gluconeogenesis[J]. Sci Rep, 2015, 5:14076.Doi: 10.1038/srep14076(2015).
[52] Andrews E, Armstrong M, Tugwood J, et al.A role for the pregnane X receptor in flucloxacillin-induced liver injury[J]. Hepatology, 2010, 51(5):1656-1664. doi: 10.1002/hep.23549
[53] Mani S, Dou W, Redinbo M R.PXR antagonists and implication in drug metabolism[J]. Drug Metab Rev, 2013, 45(1):60-72. doi: 10.3109/03602532.2012.746363
-
期刊类型引用(3)
1. 付冉,李日,王小楠,崔艳军,范理菊,董占军. 五味子对肝损伤的保护作用及其分子机制研究进展. 中国医院用药评价与分析. 2021(06): 761-763+768 . 百度学术
2. 苟小军,高珊珊,曹健美. 孕烷X受体在肝病中的研究进展. 医学综述. 2020(07): 1269-1272 . 百度学术
3. 苏冠宁,孙赫,吴高峰,胡建民. 胆汁酸的肠肝循环及胆汁酸受体在糖脂代谢中的调控作用. 动物营养学报. 2019(08): 3511-3521 . 百度学术
其他类型引用(1)
计量
- 文章访问数: 1930
- HTML全文浏览量: 680
- PDF下载量: 66
- 被引次数: 4