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橙皮苷和橙皮素衍生物的合成及生物活性研究进展

黄爱玲, 张义龙, 黄成, 李俊

黄爱玲, 张义龙, 黄成, 李俊. 橙皮苷和橙皮素衍生物的合成及生物活性研究进展[J]. 药学进展, 2018, 42(7): 527-536.
引用本文: 黄爱玲, 张义龙, 黄成, 李俊. 橙皮苷和橙皮素衍生物的合成及生物活性研究进展[J]. 药学进展, 2018, 42(7): 527-536.
HUANG Ailing, ZHANG Yilong, HUANG Cheng, LI Jun. Research Progress of Synthesis and Biological Activity of Hesperidin and Hesperitin Derivatives[J]. Progress in Pharmaceutical Sciences, 2018, 42(7): 527-536.
Citation: HUANG Ailing, ZHANG Yilong, HUANG Cheng, LI Jun. Research Progress of Synthesis and Biological Activity of Hesperidin and Hesperitin Derivatives[J]. Progress in Pharmaceutical Sciences, 2018, 42(7): 527-536.

橙皮苷和橙皮素衍生物的合成及生物活性研究进展

基金项目: 

国家自然科学基金 81473268

安徽省高校自然科学研究项目 KJ2016A364

详细信息
    通讯作者:

    李俊,教授,博士生导师;研究方向:抗炎免疫药理学;天然药物活性研究;Tel: 0551-65161001;E-mail: lijun@ahmu.edu.cn

  • 中图分类号: R914.5

Research Progress of Synthesis and Biological Activity of Hesperidin and Hesperitin Derivatives

  • 摘要:

    橙皮苷和橙皮素主要存在于芸香科柑橘属植物果实中,属于二氢黄酮类化合物,已证实橙皮苷具有多种生物活性,日益引起重视。橙皮苷生物活性确切、药理作用广泛,在医药学上有广泛的用途,因此具有广阔的开发和利用前景,但由于橙皮苷溶解度低而影响其吸收,生物利用度低,橙皮素在体内易代谢,难以维持血药浓度,因而对两者的化学修饰成为新药设计和开发的热点。为了更好地开发、利用橙皮苷和橙皮素,结合国内外研究现状,总结前人研究成果和探寻知识空白,综述橙皮素及橙皮苷衍生物的最新合成情况及其生物活性研究进展,以期为橙皮苷和橙皮素的结构改造与创新药物研究提供参考。

    Abstract:

    Hesperidin and hesperitin are mainly found in citrus fruits of Rutaceae and belong to dihydroflavones. A variety of biological activities of hesperidin have been approved, drawing increasing scientific attention. With established biological activities and a wide range of pharmacological effects, hesperidin has been widely used in medicine and shows broad prospects for development and utilization. However, the bioavailability of hesperidin is low due to its poor solubility and absorption. Moreover, hesperitin is easy to be metabolized, so it's hard to maintain a high blood concentration.Therefore, the chemical modification of hesperidin and hesperitin becomes a hot spot of new drug design and development. In order to optimize the development and utilization of hesperidin and hesperitin, previous researches were summarized and knowledge gaps were explored based on studies at home and abroad, the latest progress in the synthesis of hesperitin and hesperidin derivatives and their pharmacological activities were also reviewed, so as to provide reference for structural modification and innovative drug research of hesperidin and hesperetin.

  • 黄酮类化合物是一类广泛存在于植物中的苯-γ-吡喃酮衍生物,由2个苯环(A环和B环)通过3个碳原子形成的“桥梁”相互联结而成的一系列具有C6-C3-C6结构的化合物(见图 1)。作为天然产物中重要组成部分之一,其具有抗肿瘤、抗氧化、抗心脑血管疾病、调节人体免疫力、抗衰老、治疗骨质疏松症、降低血糖、抗炎镇痛、抗菌、抗病毒等多种药理作用[1-2]。天然黄酮类化合物多以苷类形式存在,自然界中有数目众多、结构多样的黄酮苷类化合物,均是由于其苷元不同,糖的种类、数量、连接位置和连接方式等的不同而使然。

    图  1  2-苯基色原酮化学结构
    Figure  1.  Chemical structure of flavone

    橙皮苷(1)是一种天然的二氢黄酮苷,是橙皮素(2)与芸香糖结合而成的苷,主要来源于芸香科柑橘属幼果,属黄烷酮类化合物。早期被认为具有维生素的功能,曾命名为维生素P,可降低毛细血管的通透性和脆性,延长坏血病豚鼠的生存期,减缓维生素C缺乏而导致的症状[3]。橙皮素和橙皮苷已被证实具有多种药理活性,如抗氧化和清除自由基作用[4],抗菌、抗病毒作用[5],抗炎、抗过敏作用,抗肿瘤作用[6],对心血管的保护作用[7],以及调节机体免疫力、抗衰老、抗疲劳、抗糖尿病、神经保护作用等[8-9]

    橙皮苷在柑橘属的果肉和果皮中的含量较高,来源丰富,通过化学方法半合成为其他黄酮类衍生物,成本低、合成简单,是新型药物研发的常用方法[2]。较多黄酮类化合物的合成,均是由橙皮苷作为起始原料,通过还原反应、醇化、甲基化等合成其他黄酮类化合物。由于黄酮类化合物种类繁多,本文主要综述母核为二氢黄酮的橙皮素类衍生物。

    橙皮苷由于糖基的引入,水溶性增大,不能通过细胞膜的磷脂层,无法以原有形式吸收。虽然其药理活性广泛,但是其结晶形态的水溶性及脂溶性均较差,并且因胃酸作用易水解和酶的降解作用而不稳定,影响了其在体内的吸收和代谢,生物利用度低。相比之下,橙皮素不易水解或降解而性质稳定,水溶性也稍大,生物利用度高于橙皮苷,但其在体内很容易被迅速代谢,难以维持较高的血药浓度,因此有必要对其进行结构修饰[1, 3, 8]

    由脂肪烷氧盐或芳香酚盐和烷基、烯丙基或苄基卤代烃反应生成相应的醚的反应称为烷基化反应,也称Williamson醚合成反应。如图 2中以橙皮苷为起始物,在7位和3' 位引入不同烷基,得到不同的烷基化橙皮素衍生物(3~6b[9]

    图  2  烷基醚衍生物的合成
    Figure  2.  Synthesis of O-alkyl derivatives

    彭磊等[10]通过对一系列经烷基化反应合成的橙皮苷衍生物的抗炎作用筛选,发现化合物3具有很好的抗炎效果。李荣[11]则发现化合物3能从基因和蛋白水平调节佐剂性关节炎(adjuvant arthritis,AA)大鼠腹腔巨噬细胞细胞因子的产生,从而恢复细胞因子的网络平衡,改善AA大鼠异常的细胞免疫功能。通过进一步研究,发现其机制可能是抑制Janus蛋白酪氨酸激酶2/信号转导子和转录激活子3(Janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3,JAK2-STAT3)信号通路的过度激活减轻炎症反应,并且通过激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3(cysteinyl aspartate specific proteinase 3,Caspase3)进而诱导成纤维样滑膜细胞凋亡[12]

    张保顺等[9]通过橙皮素和甲基橙皮素与卤代烷的反应得到一系列化合物(3~6b)。结果显示,合成的衍生物4a~4e在质量浓度为400 mg·L-1时对金葡菌、枯草杆菌、大肠埃希菌、变形杆菌4种细菌有显著的抑制效果,对真菌白色念珠菌无抑制效果。与橙皮苷和橙皮素相比,化合物4a~4e对细菌的抑制能力提高了4~64倍,并且随着烷基链的增长,抗菌活性增强,其中化合物4d的抗菌能力最强(MIC=6.25 mg·L-1),与硫酸链霉素相当。原因可能是随着烷基链的增长,化合物的疏水性增强,其通过与菌膜蛋白之间的疏水作用来抑制细菌的生长。在化合物5a~5h的抗氧化活性筛选中,短链烷氧基醚类甲基橙皮素比长链衍生物清除O2·-的能力强,化合物5d清除O2·-的能力最强;OH·的清除率以化合物5d(14.27%)和化合物5f(13.87%)最佳,优于先导化合物橙皮苷(6.55%)。在对化合物5a~5h的体内抗炎作用研究中发现[13],化合物5d5e5f在给药剂量300 mg·kg-1·d-1时,对佛氏完全佐剂(Freund's complete adjuvant,FCA)诱导的小鼠足肿胀抑制率分别达到31.9%、38.5%和39.1%,与给药剂量20 mg·kg-1·d-1的阳性对照塞来昔布(36.7%)相当,同时能明显降低关节炎小鼠体内环氧合酶-2(cyclooxygenase 2,COX-2)和前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)的浓度。由此猜想化合物5d的抗炎机制可能是清除自由基的抗氧化作用和抑制COX-2的抗炎作用的协同作用。在抗高血糖作用方面[14],化合物6a表现出显著的葡萄糖苷酶活性抑制作用,并且能降低高血糖小鼠的血糖水平,化合物6b作用稍差于化合物6a,差别可能在于3' 位的羟基,而7位苯环的存在一方面减少了生物转化,另一方面还可能提高了对酶的活性部位的亲和力。

    酰卤很容易与醇反应生成酯,是合成酯的常用方法之一,对于活性较弱的酰卤或叔醇和酚,需要在碱存在下反应(见图 3)。由于橙皮素在苯环上具有3个酚羟基,可产生酰化程度不同的酰化衍生物(7~16b)。

    图  3  酰化衍生物的合成
    Figure  3.  Synthesis of O-acyl derivatives

    任丹阳等[15-16]发现,化合物7具有较好的抗炎效果,可通过抑制STAT3的激活,以及使活化的JAK2的表达减少,以抑制AA大鼠关节滑膜细胞增殖,同时可降低B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)基因的表达、上调B淋巴细胞瘤-2基因相关蛋白X(Bcl2-associated X protein,Bax)和Caspase-3的表达,促进滑膜细胞的凋亡,从而发挥其抗关节炎作用。秦娣等[17]通过药动学研究发现化合物7的血药浓度能维持在较高水平,达峰时间较橙皮素延迟,半衰期延长,改善了橙皮素半衰期短易被消除的缺点。Hoang等[18]在黄酮类衍生物的酰基化反应中也发现化合物7可以改善小鼠足肿胀,并且能通过诱导MCF-7细胞DNA的降解起到抗MCF-7乳腺癌细胞增殖的作用。

    张保顺[9]以血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme,ACE)为受体,选择基于受体的药物设计方法,借助计算机辅助设计药物配体,通过与不同酰化剂反应得到橙皮素-7-酯类衍生物8a~8c。然而ACE的抑制实验表明,先导化合物橙皮苷对ACE的抑制活性强于其酯类衍生物,并且同期合成的醚类衍生物(4a~5h)的酶抑制活性也强于酯类衍生物,表明引入酯类化合物和含有苯基的醚类化合物(6a~6b)反而会导致酶抑制活性下降,因此需注意计算机分子对接技术评分结果和实际测量的结果可能会存在一定的误差。

    Jung等[19]对橙皮素7位和3' 位的酚羟基进行部分或同时酰化,得到橙皮素7位取代或7位、3' 位双取代的酰化物9~16b,通过对HTC116人结肠癌细胞系的长期存活实验,发现7、3' 位同时被酰化的化合物抑制增殖作用弱于仅7位被取代的化合物,取代基含有芳环会降低化合物的抑制作用,碳链上有分支也会降低活性。其中化合物11b的GI50仅为橙皮素的1/3,并且抑制细胞生长能力和诱导凋亡效应均强于橙皮素,免疫印迹法发现其更有效地促进Caspase调控的凋亡。通过三维模拟技术阐述了化合物11b通过激活氨基末端激酶(jun N-terminal kinase,JNK)通路诱导凋亡的分子结合模式,提示7位丁酸盐端的疏水作用是增强对JNK1和JNK2激活作用的主要原因。

    点击化学(click chemistry)是由2001年诺贝尔化学奖获得者美国化学家Sharpless首次提出,对化学合成领域有很大的贡献,在药物开发和生物医用材料等的诸多领域中,已经成为目前最有用和吸引人的合成理念之一[20]。该方法具有产量高、效率高、副反应少、反应条件温和、分离提纯简单、环境污染小等优点,因此得到了广泛的应用[21],其代表反应即为铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应(copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition)。

    Mistry等[22]在橙皮素7位上连接一个丙炔基,再通过铜催化的“点击化学”与叠氮基反应,合成一系列苄基-1,2,3-三唑基取代的橙皮素衍生物17~25(见图 4),并进行了抗氧化和抗肿瘤作用筛选。研究发现所有化合物对ABTS+·[2,2' -联氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)二铵盐(ABTS)经氧化后生成的阳离子自由基]的清除作用普遍强于DPPH ·(1,1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基),取代基的吸电子和供电子的性质和位置的不同展现了不同的效应。取代基具有供电子基团的化合物如21b23a23b在清除自由基时效果更佳,清除DPPH·的IC50分别为(33.21±2.675)、(30.75±1.965)和(33.17±1.245)μmol·L-1,同时化合物23a对ABTS+·的清除率也最好,IC50为(9.118±1.002)μmol·L-1[阳性对照抗坏血酸为(5.092 5±0.209 0)μmol·L-1]。此外,取代基在苯环上的位置也会影响化合物对ABTS+ ·与DPPH·的清除率,如化合物20c(对位)强于化合物20a(邻位)和20b(间位)。具有供电子基团的化合物抑制CaSki肿瘤细胞系生长的效果更好,而具有吸电子基团的化合物对HeLa细胞的抑制作用更明显,所合成的化合物对卵巢癌细胞SK-OV-3均具有较好的抑制作用。此类化合物总体药理活性较好,有潜力成为具有抗氧化及抗肿瘤作用的药物。

    图  4  苄基-1, 2, 3-三唑基取代的衍生物的合成
    Figure  4.  Synthesis of benzyl-1, 2, 3-triazolyl derivatives

    配体与金属原子或离子通过配位键形成的配合物(26~36)即金属配合物(见图 5)。黄酮类化合物的金属配合物近年来在各种疾病特别是阿尔茨海默病的治疗中有很大的潜在应用价值,并且黄酮母核和金属离子种类的交互作用对药物活性具有重大影响[23]

    图  5  金属配合物的合成
    Figure  5.  Synthesis of metal complexes

    Sarria等[24]利用3位羰基和5位羟基能与Cu2+和Zn2+形成配位键,使其与自身或含有联吡啶结构的配体形成金属配合物26~33b,也可将羰基转化为亚胺,形成不同类型的配合物34a~36。对合成的配合物进行抗胆碱酯酶作用研究后,发现大部分合成产物对乙酰胆碱酯酶(acetyl cholinesterase,AChE)的抑制效果强于丁酰胆碱酯酶(butyrylcholinesterase,BChE),并且Cu2+配合物对AChE和BchE的抑制作用最强。9个能够强效、可逆、选择性作用于胆碱酯酶的合成产物中,化合物2627a29a对eeAChE(AChE from electric eel)和huAChE(AChE from human erythrocytes)的抑制作用与阳性对照加兰他敏相当,几乎无huBChE(butyrylcholinesterase from human serum)抑制作用,暗示Cu2+配体对酶亲和力提高有重要作用。化合物30a~33b对eeAChE、huAChE及huBChE均有很强的抑制作用,对huBChE的抑制作用稍逊于AChE,可见辅助配体邻二氮杂菲及2,2' -联吡啶的存在对huBChE的抑制作用至关重要。

    近年来,有文献报道在黄酮母核上引入某些含氮官能团,可引起黄酮类化合物的生物活性发生显著变化,有抗菌、抗肿瘤等活性的肟基官能团引入到黄酮母核中生成的黄酮肟类化合物(37a~39c,见图 6)具有显著的肿瘤抑制活性[25]

    图  6  肟及肟醚类衍生物的合成
    Figure  6.  Synthesis of oxime and oxime ethers derivatives

    刘志平等[26]通过在橙皮素及其衍生物黄酮母核4位羰基上引入某些含氮官能团合成一系列肟及肟醚类化合物37a~39c,以人胃癌细胞株SGC-7901作为筛查对象进行了抗肿瘤活性试验,得出肟基的取代(37a~37c,IC50为26.3、34.2和17.5 μmol·L-1)是增强橙皮素抗肿瘤活性的关键因素,但当肟基转化成肟醚(38a~38c,IC50为65.5、82.5、77.4 μmol·L-1)时会使其活性显著降低,且肟醚上取代的基团越大(39a~39c,IC50>100 μmol·L-1)活性降低越显著。

    席夫碱指由含有活泼羰基的化合物与含氨基的化合物通过缩水形成的含碳氮双键的亚氨基(HC=N)或烷亚氨基(RC=N)类有机化合物(40a~53b,见图 7),席夫碱中C=N双键上的N原子有孤对电子,具有重要的化学与生物学意义[27]

    图  7  席夫碱衍生物的合成
    Figure  7.  Synthesis of Schiff base derivatives

    刘志平等[28]先将橙皮素羰基与水合肼反应合成橙皮素腙基,在此基础上与不同类型醛缩合成一系列N-亚苄基橙皮素腙衍生物40a~46,以人胃癌SGC-7901细胞株作为筛查对象进行了抗肿瘤活性试验。结果显示,化合物40b414243对细胞株具有显著抑制活性,IC50分别为10.6、6.9、9.8和9.6 μmol·L-1,化合物40a40c44具中等程度的抑制活性。构效关系研究表明,亚苄基结构上若具有活泼OH或NH有利于药理活性的增强,若为甲氧基苯(45)、亲脂性萘(46)结构时活性明显减弱,这一构效关系可为设计合成新型抗肿瘤药物以及此类化合物的研究提供参考。

    段志芳等[27]以一系列合成的含有联氨结构的化合物与橙皮素4位羰基反应,生成相应的橙皮素席夫碱类化合物47~53b,测定了其清除超氧自由基(O2-·)、羟自由基(·OH)和DPPH·的活性及其总还原能力。部分席夫碱化合物作用强于橙皮苷和橙皮素,R2位氯的引入能明显增加还原活性,取代链的延长对活性没有明显增强作用。其中化合物53b对DPPH·清除活性最佳,清除率为92.66%;化合物48a对·OH、O2-·的清除活性都较强,清除率分别为72.01%和81.61%,总还原能力也较强。刘万云等[29]使用微波合成反应3~4 min即可得到产率高、后处理简单的橙皮素芳酰腙化合物,为黄酮腙类席夫碱的合成提供了更为简便的方法。

    曼尼希反应,也称作胺甲基化反应,是含有活泼氢的化合物(通常为羰基化合物)与甲醛和二级胺或氨缩合,生成β-氨基(羰基)化合物的有机化学反应。曼尼希反应是有机合成中的重要反应之一,在药物合成中占有重要地位,已报道的曼尼希碱可作为潜在的生物活性剂,同时还能改善化合物活性及溶解度[30]

    王欠欠等[3, 31]以橙皮素为先导化合物,设计并合成了一系列橙皮素曼尼希碱衍生物54~69(见图 8),经水溶性测定,合成的曼尼希碱脂肪胺族化合物和脂环胺族化合物的水溶性均比橙皮素和橙皮苷要好。大多数化合物显示了较好的抑制炎症因子表达的作用,对炎症因子白介素-6(interleukin-6,IL-6)和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor,TNF-α)以及蛋白诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthesis,iNOS)和Notchl都有影响,但R4引入的基团由于在末端含有一个苯环,同系产物65~69几乎均无抗炎活性。化合物56~59对IL-6和TNF-α分泌有不同程度的抑制作用,R1为脂肪链即N为叔胺时,抗炎活性较差,因此仲胺可能对发挥抗炎活性具有重要影响,且R2α碳具有分支则活性较高。脂环胺族化合物的抗炎活性随R3的延长而增加,但羟基和吗啉基的引入导致其活性下降。Li等[32]和Liu等[33]研究发现化合物64可以通过作用于同源性磷酸酶-张力蛋白/蛋白激酶B(phosphatase and tensin homolog/protein kinase B,PTEN/AKT)通路抑制肝星状细胞激活和增殖扩散,还可通过激活分泌型卷曲相关蛋白2(secreted frizzled-related protein 2,SFRP2)抑制AA大鼠成纤维样滑膜细胞的增殖。

    图  8  曼尼希碱衍生物的合成
    Figure  8.  Synthesis of Mannich base derivatives

    林翔等[34]继续对筛选出的活性与水溶性较好的化合物62进行四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化的治疗作用及部分作用机制研究,发现化合物62可以通过抑制血小板衍生因子(platelet-derived growth factor,PDGF)诱导的肝星状细胞的活化和增殖来减轻肝纤维化损伤程度,此外,化合物62的抗纤维化作用可能是通过抑制经典的Wnt/β-catenin信号通路来实现[35]。Shen等[36]对化合物62进行了大鼠体内药动学和组织分布研究,计算出绝对口服生物利用度约为48.97%,较橙皮素口服利用度明显提高;总药物在肝脏的浓度明显高于其他组织,表明该化合物主要累积在肝脏,暗示肝脏是该化合物的潜在代谢器官。林翔等已阐明化合物62具有肝保护作用,这可能归因于非结合的药物及其共轭代谢物在肝脏的活性总效能,提示此化合物可能成为抗肝纤维化治疗的潜在药物。

    酶能对特定的生物化学反应起催化作用,其化学本质是蛋白质。酶的催化效率高,反应条件温和,一种酶只与特定结构的底物结合并在特定部位发生催化反应,因此具有高度选择性和立体专一性[37]。Lee等[38]使用柚苷酶使橙皮苷脱掉1分子鼠李糖,得到橙皮素-7-O-葡萄糖(70),其在去离子水和10%乙醇中的溶解度均比橙皮素和橙皮苷高许多倍,通过提高溶解度或许能显著提高生物活性,研究表明其在小肠易被吸收,因此比橙皮素和橙皮苷生物利用度更高,橙皮素-7-O-葡萄糖能更有效地抑制小肠麦芽糖酶,从而抑制消化功能,可能由于糖的部分和苷元的部分对酶更敏感,同时对3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(β-hydroxy β-methylglutaryl-CoA,HMG-CoA)还原酶的抑制活性也比橙皮苷和柚皮苷强。Actis-Goretta等[39]在对橙皮苷和橙皮素-7-O-葡萄糖在健康人体内胃肠吸收与代谢研究中也证明了橙皮素-7-O-葡萄糖在小肠绒毛直接被大部分吸收,并且不需要借助任何分泌性酶,代谢产物主要以3' -O-硫酸盐形式存在,而橙皮苷仅在结肠细菌代谢作用下吸收微小部分,在血液中很难检测到其代谢物。

    糖苷化修饰是黄酮类化合物修饰的常用化学修饰方法之一,形成糖苷键的糖苷化反应是化学合成寡糖和糖缀合物的关键反应。分子中的糖基部分可以通过增加溶解性,调节血浆半衰期,提高结合的特异性而改变母体药物的药理活性[37]。De Souza等[40]对水溶性比橙皮苷高10 000倍的选择性葡萄糖基化的橙皮苷衍生物(71)与橙皮素和橙皮苷进行了抗氧化活性的体内外对比研究,发现葡萄糖基化橙皮苷与橙皮苷的药动学性质相似,代谢产物主要为橙皮素-7-葡萄糖醛酸结合物,因此其生物活性与橙皮苷类似,但其水溶性大大增加因而能提高生物利用度,从而提高了生物活性,具有进一步开发的潜力。

    黄酮类化合物多在7位、3' 位和4' 位具有酚羟基,4位具有羰基,因此在这些位置进行取代反应的合成较多,黄酮醇在3位也具有羟基,由于可以修饰的取代位置数目和取代基种类繁多,黄酮类衍生物的合成情况复杂,橙皮素和橙皮苷除了上述多种反应外,吴进[1]、夏立[2]还在7位和3位进行糖缀合物修饰。对天然产物的修饰,主要是通过改善其物理性质,提高生物利用度,或提高其生物活性,但也可通过对其吸收代谢方式的特性研究,有针对性地进行修饰。由于橙皮素的药理活性复杂广泛,对其作用机制也未完全阐明,构效关系研究较少或不清晰,并且其衍生物的生物活性可能具有多样性或选择性,因此在对其进行结构修饰和改造时除了考虑到水溶性同时也要兼顾稳定性及药理活性的多样性,充分利用资源,橙皮素和橙皮苷衍生物仍然存在很大的研究空间。

  • 图  1   2-苯基色原酮化学结构

    Figure  1.   Chemical structure of flavone

    图  2   烷基醚衍生物的合成

    Figure  2.   Synthesis of O-alkyl derivatives

    图  3   酰化衍生物的合成

    Figure  3.   Synthesis of O-acyl derivatives

    图  4   苄基-1, 2, 3-三唑基取代的衍生物的合成

    Figure  4.   Synthesis of benzyl-1, 2, 3-triazolyl derivatives

    图  5   金属配合物的合成

    Figure  5.   Synthesis of metal complexes

    图  6   肟及肟醚类衍生物的合成

    Figure  6.   Synthesis of oxime and oxime ethers derivatives

    图  7   席夫碱衍生物的合成

    Figure  7.   Synthesis of Schiff base derivatives

    图  8   曼尼希碱衍生物的合成

    Figure  8.   Synthesis of Mannich base derivatives

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出版历程
  • 录用日期:  2017-11-01
  • 网络出版日期:  2023-02-21
  • 刊出日期:  2018-07-24

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